让细胞也可以变成数字信号处理器

如今，一门新兴的前沿科技：合成生物学（synthetic biology）正蓬勃发展。它让科学家将目光转向对细胞的进行编程，将细胞转化为“活”的计算机，使之完成一系列有价值的任务，例如生产药物、精细化学品和生物燃料，检测病原体以及在体内释放医药分子。

为此，合成生物学家们需要让细胞符合人工分子机制，可感知环境中的毒素、代谢水平及验证信号等一系列刺激。与电子电路非常相似，这些合成生物学电路可以处理信息并作出逻辑判断。近日，合成生物学家们在活细胞的基因电路中，添加了高精度的模数信号处理功能。这项研究在《科学（Science）》期刊上在线发表。它显著地拓展了工程师可使用的化学、物理和环境线索，促使工程生物产生可设定的响应。

美国莱斯大学的凯勒·巴绍尔（Caleb Bashor），波士顿大学（BU）的艾哈迈德·卡里尔（Ahmad "Mo" Khalil）以及来自麻省理工学院、哈佛大学、博德研究所、布兰迪斯大学的同事们，采用称为“协同组装”的生物化学处理方法，设计出既可解码频率依赖信号又能进行动态信号滤波的基因电路。

这项研究的合作领导作者、莱斯大学布朗工程学院生物工程助理教授巴绍尔表示：“你可以将协同性当成同一类型的信号处理功能。它赋予你一个模数转换器。这个设备将基本是线性的东西转化为像开关一样的东西。”研究人员通过合成设计的“协同组装”方法进行组合信号处理。细胞自然且优雅地采用这种方法来完成复杂任务，例如胚胎发育与分化。

在大自然中，细胞经常基于灰色信息来作出黑白决策。例如，一个细胞具有一种使之能在高度酸性环境中生存的基因，但是需要很多能量才能激活那个基因并得到保护。通过数十亿年的自然选择，在最佳时间做出决定的细胞超越了过早或过迟激活那个基因的细胞。这些在最佳时间做决定的细胞不仅保证了存活，而且消耗的能量也最少。

巴绍尔于2018年加入莱斯大学，几年之前在波士顿大学进行博士后研究。他表示：“那种精度，也是合成电路中所需的一种理想性能。大自然通常采用一种称为协同自组装的过程来实现这种性能。在这个过程中，几种称为转录因子的蛋白质，自组装成一种更大的复合体。只有当它们结合到一起时，开关才会被投掷。”

巴绍尔、卡里尔和同事们发明了一种合成蛋白成分的模块化系统，从而设计出一个协同自组装过程。这种模块化系统能组装成各种尺寸的复合体。在这个系统中，工程细胞经过设计后，产生自组装成分，以及响应各种输入。工程师们希望采用这些输入来激活电路。例如，在他们的实验中，巴绍尔、卡里尔和同事们通过设计酵母来响应两种不同的药物，并用一个微流控装置来管理药物的浓度。

在这种方法中，成分的分子浓度产生于酵母溶液的内部，并响应外部的模拟输入：试验箱体中的药物浓度。巴绍尔表示：“基本上，这些成分通过非常弱的相互作用相互绑定。但是，在一个更大的复合体中，所有这些弱的相互作用加到一起，就形成了联系得很紧密的东西。所以，当这些成分中只有很少一部分在游荡时，它们就不会形成复合体。当到达临界浓度时，它们相互观察，基本上结合到一起，就形成了复合体。”

响应的敏锐度（在精确的预定时间内迅速发生），是数字化精度的关键。巴绍尔和卡里尔设计了活化的复合体，它们至少包含两个转录因子成分，至多包含六个。他们的实验表明：复合体越大，临界响应越敏锐。这篇论文的通信作者卡里尔表示：“将这种响应机制设计到转录因子中，是我们编程细胞开展各种复杂功能的核心。这些功能包括布尔逻辑、时间依赖滤波甚至是频率解码。”

巴绍尔表示，这个为期四年的项目，主要时间花费在改进预测模型上。该预测模型可以指导其他工程师采用这个系统设计模数转换器，这种转换器可按照预期作出响应，甚至响应多个输入信号。为了演示这方面的工作，团队设计并演示了一个让人联想起微电子器件的信号处理电路。它包括仅响应低频药物输入的低通滤波器，以及只能在高频下激活的带阻滤波器。

合成生物学家、论文合著者之一詹姆斯·科林斯（James Collins）表示：“我们的研究表明，非线性转录因子复合体可在合成基因电路中，设计信号处理功能，拓展基因电路的功能和实际用途。”未来，巴绍尔的莱斯大学实验室着眼于从人工设计的人类细胞中开发基于转化细胞的疗法，计划采用模数转化器和其他合成基因电路探索并操控监管程序，这些监管程序指导着免疫细胞和干细胞的功能。