MEMS微针阵列及其在生物医学上的应用 - 全文

1 引言

微机电系统（MEMS）是指可批量制作的，集微型机构、微型传感器、微型执行器以及信号处理和控制电路、直至接口、通信和 电源等于一体的微型器件或系统。MEMS的特点之一就是其涉及电子、机械、材料、制造、信息与自动控制、物理、化学和生物等多种学科， 并集约了当今科学技术发展的许多尖端成果。

微机电系统能够在传统仪器不能达到的微小空间中进行精密操作， 实现实时监测， 因而在生物医学中有着广泛的应用， 精确药物注射、临床监测、显微外科手术、微型植入系统等。MEMS技术的出现给生物医学带来了新的手段。微针阵列就是MEMS技术在医学上的一个重要应用。

微针（Micro needles）一般指通过微细加工工艺制作的， 尺寸在微米级， 直径在30～80Lm， 长度100Lm以上呈针状的结构， 材料可以为硅、聚合物、金属等。微针在生物医学领域有广泛的应用， 例如用于生物医学测量系统， 药物传输系统及微量采样分析系统等。微针不但体积微小， 而且在性能上具有常规方法所不可比拟的特性——精确， 无痛， 高效， 便利。这极大促进了生物医学的发展， 使该领域的仪器更具人性化。

为了更好地说明MEMS微针阵列的生物医学上的性能， 先介绍一下涉及到的人体皮肤的结构。人的外层皮肤， 由外向内， 依次是角质层， 表皮层和真皮层。角质外层的厚度在10～15Lm， 是死去细胞的组织， 是液体的屏障， 具有电绝缘性。下面是表皮（50～100Lm）， 包括活细胞， 但绕开了血管， 几乎不包括神经， 这层皮肤是相当于电解液的导电组织。再深层， 真皮形成了皮肤大部分的体积， 它不但包括活细胞， 而且包括神经和血管。这样， 微针刺穿皮肤10～15Lm， 而小于50～100Lm的深度， 可以提供穿过角质层的传送通道， 达到导电组织， 而由于刺不到深层组织的神经不会有痛感。

MEMS生物微针技术出现了并不是很长的时间， 目前我国国内这个方向的研究刚刚起步， 还很不 成熟， 踞国外研究的先进水平还有很大差距。下面就微针较为广泛的三个方面的应用原理及当前该技术的最新进展进行阐述。

2 微针阵列在生物医学上的应用

2.1 基于微针阵列的微电极

电极在生物医学测量工作中有着极为广泛的应用。电极的用途可以分为3大类型：（1）测量生物电 位的电极， 如测量脑电、心电、神经电位、肌肉及皮肤电位的电极;（2）测量某些组织的阻抗;（3）通过电极给一些组织和器官施加电刺激， 从而促使机体的某些部分发生一定变化， 如心脏起搏器中电极、穴位刺激电极等。随着电化学及微系统相关技术的迅猛发展， 微电极在各个领域被广泛使用。

现以生物电位电极为例， 介绍微针阵列电极的应用。

生物电位电极广泛应用于现代临床和生物医学应用（例如心电图 ECG， 脑电图 EEG 和电阻抗摄影EIT）。如果使用不适当地电极测量电子设备可能显示错误的数据， 因此电极的重要性是不容忽视的。

生物电位微针阵列电极可以刺穿皮肤的角质层， 这样避开了皮肤角质层高阻抗特性， 与普通电位电极比较， 不需要皮肤准备和电解凝胶， 更有利于长期测量使用。因此微针电极更方便可靠， 具有更小的阻抗， 而且预计有较小的电化学噪声。

微针电极的设计要考虑到皮肤的分层结构， 需要刺穿角质层， 刺入导电表皮层， 以避开角质层的高阻抗特性， 不能刺到真皮层（包括神经和血管）以避免疼痛和出血。这样， 微针刺入的深度大于10～15Lm小于50～100Lm， 在角质层产生一个无痛的电极-电解液界面并把活性细胞引起离子流转化成电流。

瑞典斯德哥尔摩皇家工程学院设计制作的微针阵列， 微针以硅为材料， 为了减少电极-电解液界面噪音， 微针覆盖上银- 氯化银（Ag-AgCl）， 只有AgCl和电解液接触。使用Ag的优点是低电阻率和 生物医学兼容性。微针直径在30～50Lm， 高度160Lm， 中间有一通孔。

微针电极通过一根导线和分析仪器相连。微针阵列中间设计一个通孔， 保证电极和导线的之间能够导电。用一个薄薄的圆盘进行封装， 环形胶带加固电极和皮肤的连接。

通过实验证明基于MEMS工艺的微针阵列生物电位电极比标准电极体积显著减小， 电极-皮肤-电极阻抗测量和EEG记录证明微针式电极不需要皮肤准备和电解凝胶就可获得比标准电极更好的性能。微针电极使用起来快速方便， 可以完成低生物电位的高质量记录。

2.2 经皮药物传输微针

虽然现代生物技术已生产出极为成熟和有效的药物， 但是许多药物的有效传输受到目前的传送技术（药品口服和注射）的限制。口服投药主要的问题就在于在胃肠道中药物的降解作用和通过肝脏药物的排出。另一种通常用的投药的途径是经过静脉注射， 这种方法在非医疗场所不易使用， 也不好维持和控制药物的释放， 并且对于患者来说不方便， 有痛感。通过皮肤传送药物是很吸引人的新型方法， 但是这种方法由于皮肤极差的渗透性受到限制。由上所述， 微针阵列提供一种新型传送药物的方法， 可以增强经皮肤对药物分子的传输， 实现高效、无痛投药。微针阵列刺入皮肤， 创造了通过角质层传输药物的导管， 一旦药物穿过角质层， 它就通过深层组织迅速扩散并被下面的毛细血管吸收， 形成投药系统。

美国乔治亚州工程学院传送钙黄绿素的微针阵列制作使用反应离子刻蚀技术， 长度在150Lm， 直径50～80Lm， 形成为20×20微针阵列。当微针插入试管中的皮肤时， 显示了极好的机械特性并增强了皮肤对钙黄绿素， 一种众数性药剂的渗透性， 提高至4个数量级。

美国加利福尼亚大学伯克利Sensor and Actuator中心研制的传送胰岛素中空的微针阵列， 把药物悬浮在无水粘性溶液中， 防止药物从装置中流出， 保证完全通过微针阵列传输。微针管道直径为40Lm， 微针高度200Lm， 针尖的曲率半径为100mm（曲率半径越小越容易刺入皮肤）。由实验得出，微针阵列可以成功地插入皮肤下100Lm， 完成高效传送胰岛素。

经皮微针投药应用药物范围很广， 也包括大分子化合物。

瑞典斯德哥尔摩皇家工程学院制作的侧面开口输药的微针阵列。这种轴上开口而不是上端开口的微针， 经过测试， 传送流体的阻率较小， 并且机械强度较高， 刺入和取出都不会损坏。微针的长度为210Lm。

另外， 美国路易斯安那州立大学和德克萨斯州大学利用LIGA工艺， 研制了用于药物传送的聚合体PMMA和金属Ni微针阵列。微针高度200Lm， 内径至外径尺寸范围20～40Lm和40～80Lm。

新的制造工艺使微针阵列迅速发展起来， 微针阵列的设计制作对于新型经皮药物传送系统的发展是极其重要的一步。实验证明， 目前的微针有足够的强度支撑在整个传输过程中的压力。

2.3 流体采样微针

微针在生物医学上的另一个重要应用是流体采样。采样在人体的体液（ 特别是全血） 检测的第一步， 也是很关键的一步。采样的方法对血液的检测有直接的影响， 方法不当， 采出的血液无法用于检测， 严重影响检测的准确性。微针采样， 由于微针极小的尺寸而可以实现无痛微量采血。

加拿大Kumetrix公司研制的硅微针其直径如人的发丝， 可以实现无痛采血。采血的过程与蚊子吸血过程相似。刺入皮肤吸出血样的硅微针大小就像蚊子的刺针， 可以实现无痛采血。而又没有蚊子分泌的化学物质， 所以使人没有痒或其他不舒适的感觉。通过微泵， 毛细血管受力采出血样， 通过微针进入微系统的小玻璃管。由于它尺寸小， 当微针插入皮肤时几乎不接触任何神经， 刺入要求的最小深度以获得微量（可以达到0.1LL以下）血样用作光学或电化学检验。

现在荷兰Micronit研制出了通过毛细血管张力吸出血液的微针阵列， 就可以不需要外部微泵。这种微针有三角形的针尖， 高度400Lm， 底宽250Lm， 椭圆孔的大径70Lm。实验证明可采出的血样。

目前研究微针采血的技术难点有：

（1）高强度微针的 MEM S 新型工艺过程;

（2）流体设备的非牛顿生物学流体设计实现快速有效的试管灌注;

（3）适当的传感器以控制及有限的采样量， 实现毛细管血液超微定量采集。

微针流体采样由于它的特点使人们能够更好地自主监测健康状况， 提高生活质量， 降低医疗费用。

3 MEMS微针的加工工艺

微细加工工艺主要有在半导体工艺上发展起来的硅微加工工艺、利用X射线光刻和电铸的LIGA工艺以及超微精密机械加工和特种加工技术。目前微针制作工艺主要是硅微加工工艺和LIGA工艺。

利用硅微加工工艺制作微针。工艺流程大概有热氧化， 光刻， 体硅腐蚀， ICP， RIE 等， 当微针阵列用做电极时， 需要完全溅射金属的过程。这种加工方法的特点是成本相对较低， 不存在粘贴性的问题， 结构形状较多， 可实现比较尖锐的针尖结构， 可批量生产。局限性是材料只能采用硅， 所要求的较高的深宽比不容易控制。

美国路易斯安那州立大学和德克萨斯州大学是用利用LIGA工艺制作的传送药物的微针阵列。利用200Lm的PMMA片键合在钛和硅的衬底上， 用X射线光刻， 在冲洗及电镀。形成了微针的模子， 经过电铸最后形成Ni微针阵列。也可以用X射线照射PMMA， 直接形成了PMMA材料的微针阵列。LIGA工艺的特点是工艺简单， 能实现较高的深宽比， 能以小于1Lm的精度进行几百微米至1毫米的深度加工， 可加工多种材料， 如金属、陶瓷、玻璃、塑料， 及这些材料的结合物等， 突破了半导体加工技术对材料和深度的限制。LIGA工艺的关键是要用X射线同步辐射光源， 而同步辐射光源价格昂贵， 使其应用受到了限制。

最近根据LIGA工艺的优缺点， 研制出一种新的技术， 准LIGA工艺。其工艺过程和LIGA基本相同， 只是不需要同步放射X线源， 而利用常规紫外光刻设备和掩膜在光敏材料上光刻形成模子， 再电铸金属形， 因此也称UV-LIGA。这样， UV-LIGA的成本大大降低。我们可以考虑用该工艺方法来实现高深宽比的微针结构。预计UV-LIGA在不久发展成熟会成为极具活力的工艺方法。

4 结束语

基于MEMS工艺的生物医学微针阵列可以广泛应用于生物医学测量， 药物传送， 微流体采样等领域， 它具有尺寸小， 强度高， 用材具有生物兼容性等特点， 从而减少刺入位置的损伤， 给患者提供了更好的运动自由性， 实现无痛， 可以精确控制刺入的深度， 阵列便于重叠封装入仪器设备， 给生物医学领域注入了极大的活力， 为患者提供无痛、高效、安全的医疗手段， 更符合医学研究人性化的特点。微机械工艺技术的高速发展使微针制造工艺更加完善， 根据需要设计最优化结构的微针， 以满足各个方面的需要。基于MEMS生物医学微针阵列是具有很大潜力的一种生物医学方法， 值得进一步研究。