基于CMOS的生物芯片提供的优势

据麦姆斯咨询报道，近日，开罗美国大学（The American University in Cairo，AUC）设计了一种基于CMOS的生物芯片，该生物芯片由电容传感器矩阵（matrix of capacitive sensors，CSM）组成，利用基于环形振荡器的像素读出电路（pixel readout circuit，PRC）根据单个生物细胞的不同特征（如生物细胞的位置、形状和电容）对其进行追踪和表征。研究人员对所设计的生物芯片进行了仿真，以表征单个肝细胞癌细胞（Hepatocellular carcinoma cell，HCC）和单个正常肝细胞（normal liver cell，NLC）。COMSOL Multiphysics软件用于提取HCC和NLC的电容值，并测试CSM在与分析物不同距离处的性能。通过Virtuoso Analog Design Environment软件评估PRC检测已提取的HCC和NLC电容值的能力。研究人员也开发了一种新算法，利用MATLAB R2022a脚本，根据CSM的电容读数，对被测生物细胞的位置和形状进行预测和动画显示。两种模型的结果，即CSM测量的电容和读出电路的相关频率，显示了生物芯片表征和区分HCC和NLC的能力。

在物理驱动或细胞培养条件下，监测和可视化细胞的运动和生长是许多生物科学家的重点研究领域。生物传感器被广泛使用，因为它们能够通过动态、无创测量生物体液（如汗液、眼泪、唾液和间质液）中生物细胞的物理特性来提供连续、实时的生理信息。此外，它们还具有精度高、速度快、便携性高、成本低和功耗低等特点。这使得集成芯片在此类应用方面有别于传统方法，例如显微图像的图像处理，后者更复杂，缺乏便携性，成本更高。

基于CMOS技术实现的生物传感器可提供高通量的优势。CMOS技术还具有许多其他优势，例如能够将大量传感器与其相关的电子电路集成，以创建单芯片实验室（Laboratory on Chip，LOC），从而减少生物分析（如DNA分析、癌症检测、连续血糖监测和神经化学检测）所消耗的时间。

基于CMOS的电容传感器不仅结构紧凑，而且在许多生物应用中也具有高灵敏度。电容传感器依赖于检测电容电极上方或电极之间的介电性能变化。当细胞被引入电容传感器上方时，由于细胞膜中的离子云而引起介电性能改变。这种改变很小，因此需要使用灵敏的电容读出电路进行测量。然而，先前在基于CMOS的电容传感器领域的研究主要集中于分析物表征或成像。

本次研究的目的是利用高密度双电极电容传感器阵列、基于高频环形振荡器的读出电路和预测测试细胞形状的新脚本（使用三次样条插值），对生物细胞进行表征和成像。作为概念证明，开罗美国大学提出了一种新的基于电容的生物芯片，用于定位、表征和预测生物细胞的形状。这项工作的重点是区分单个肝细胞癌细胞（HCC）和单个正常肝细胞（NLC）。这种生物芯片由四个主要部分组成，一个10×10电容传感器矩阵（CSM）、一个像素读出电路（PRC）、一个微流控腔室和一台个人计算机。与之前的工作不同，CSM的设计具有顶部接地板，以确保没有干扰读数的噪声。通过有限元法（FEM），特别是COMSOL Multiphysics 5.5，对CSM进行仿真。在Virtuoso Analog Design Environment - Cadence上设计和仿真的PRC使用基于高频环形振荡器的读出电路，其数字频率输出可使用计数器测量，无需模数转换器（ADC）。在高频下工作可以提高传感器的灵敏度，因为较小的电容变化会导致输出频率发生显著的变化。因此，该电路的复杂性和功耗较低，使其适合大规模制造。该计算机用于运行一种新算法，该算法使用MATLAB R2022a利用来自CSM的电容读数来定位、表征和预测生物细胞的形状。

生物芯片平台的框图

这项研究是第一个专注于生物传感器阵列中被测生物细胞的形状预测的研究，而其他研究则只处理电容读数。此外，研究人员还积极寻找和消除由于传感器矩阵或电路可能发生的任何故障的影响。这些故障包括微流控通道内被测生物细胞的高度、传感器对生物细胞存在的敏感性、温度和电压变化的影响以及寄生电容的影响。

（a）预估细胞形状的步骤；（b）基于COMSOL Multiphysics的CSM读数在不同位置形状的NLC和HCC的形状预估。

然而，这些误差的影响已通过以下方式消除：添加了一个接地顶板，以增强传感器对生物细胞存在的敏感性；设计了一个微流控腔室，用于将测试的生物细胞保持在一定高度；使用盐水作为参考，对电容读数进行归一化，以消除诸如寄生电容、温度变化和电压变化等读出电路误差的影响。

模拟CSM的不同配置，以确定用于感测细胞电容的最有效配置

这项研究中的CSM对几种类型和大小的生物细胞（例如，悬浮在盐水中的NLC和HCC）进行建模和测试。来自两个模型（CSM和读出电路）的测量电容及其相关频率的结果证明了所提出的架构能够区分不同类型和大小的生物细胞（NLC和HCC）。使用MATLAB R2022a开发了一种新算法，以动画模拟细胞的运动，并使用CSM测量的电容预测被测细胞的形状和位置。结果表明，所开发的算法成功地估计了NLC和HCC的位置和大小，准确率接近100%。此外，这种监测允许在没有外部设备（如光学显微镜）的情况下预估其他附加特征，例如被操纵粒子的速度和体积。最后，利用基于环形振荡器的电容传感器矩阵开发了一种用于监测和识别生物细胞的完全集成生物芯片，该芯片具有效率高、体积小、成本低等诸多优点，并且无需样品标记和外部设备。这项工作证明了作为适用于表征和成像的生物芯片概念的可行性。