开发一种能够同时记录皮质醇浓度、pH值和温度的可拆卸汗液贴片

背景介绍

如今，快节奏的现代生活方式正在给人们带来高度的精神和身体压力，这可能会削弱人体免疫系统，并导致抑郁症、心血管疾病和库欣病等健康问题。由于患者对症状的自我报告具有高度的主观性，因此制定能够以定量和连续的方式跟踪人体压力水平的策略对于压力相关疾病的早期诊断和及时干预至关重要。作为一个经典的例子，下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的最终产物皮质醇——“应激激素”通常是衡量身体应激水平的定量指标，因为它的浓度往往会随着应激而增加，这是维持体内平衡的自然反应。因此，实时和连续监测人体生物流体中的皮质醇以及其他相关的化学和生物标志物，对于跟踪人体的健康/情绪状态、代谢和免疫反应至关重要。在所有人类生物流体中，汗液是皮质醇分析的一个极具吸引力的目标，因为它具有非侵入性和易于获取的样本。因此，对新排泄汗液中皮质醇水平的实时捕获和分析的需求促使人们继续努力开发生物集成分析工具，理想情况下，具有无线传感功能。

最近的工作报告了各种形式的皮质醇传感器的演示，包括基于电化学阻抗谱（EIS）、微分脉冲伏安法（DPV）、循环伏安法（CV）、计时电流法（CA）、场效应/电化学晶体管、和比色法的传感器。开创性研究的显著成功为将这一概念用于生物医学研究和转化工程中的应力监测和管理铺平了道路。然而在建立现成的生物化学传感平台时，以下问题需要额外关注：1）皮质醇识别接口的设计值得进一步研究，以确保传感器的动态范围能够完全涵盖生理相关浓度，因为皮质醇等激素的水平自然较低（汗液中为0.4–142 ng/ml−1）。该系统还应允许在合理的时间内在芯片上产生可测量的信号，而不依赖于额外的化学物质（例如，用于免疫测定的试剂、用于EIS的氧化还原探针）。2） 皮质醇的传统传感策略，如CV、DPV和EIS，需要安装在印刷电路板上的复杂硬件集合：大多数现有的可穿戴传感技术利用数字无线方案（如蓝牙、近场通信）和用于信号生成/处理和电源管理/供应的附加子系统。在最小化所产生的系统的总体尺寸、厚度、重量、灵活性和对皮肤的顺应性方面的困难代表了在实现其在日常活动中以人为中心的健康监测的应用方面的实际挑战。

本文亮点

1. 本工作报告了一种基于“两部分”谐振电路模型的无电池设备技术，该谐振电路模型具有模块化、物理分离和可拆卸的功能单元，用于磁耦合和生物传感。

2. 演示了一种能够同时记录皮质醇浓度、pH值和温度的可拆卸汗液贴片，突出了“两部分”电路在先进、变革性生物传感方面的潜力。

图文解析

图1 多功能表皮传感系统的设备概念以及在高级医疗保健中的预期应用。a） 应激诱导皮质醇生成的示意图。压力会触发中枢神经系统中促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）的分泌，从而诱导促肾上腺皮质素的产生，并进一步触发肾上腺中皮质醇的产生。产生的皮质醇会通过循环系统输送到汗腺，最终以汗液的形式排出体外。b） 这项工作中报道的使用可穿戴、基于共振电路的汗液贴片同时监测汗液皮质醇、pH值和温度的概念，用于日常医疗保健，以及压力相关疾病的早期预防和诊断。

图2 基于“两部分”谐振电路的表皮传感系统的总体设计和传感机制。a） 由皮质醇传感器、汗液pH传感器和温度传感器组成的多功能可穿戴汗液贴片的示意图。b） “两部分式”传感器系统的分解图，显示了关键功能层，包括LC磁耦合单元、金工作电极、微流体通道和一块作为皮肤界面的双面医用粘合剂。（c，d）LC耦合单元c）和具有蛇形线的金工作电极d）的显微图像。e） 用于可视化目的的充满有色液体的微流体的照片。蓝色轨迹代表用于汗液速率测量的微流体通道，红色轨迹代表用于测量汗液皮质醇和pH的汗液收集通道。f）化学传感系统的电路图和方案显示了模块化、可拆卸的传感器设计，一次性直流和可重复使用的交流部件通过磁铁连接。

当由外部读取器系统（矢量网络分析仪）辐射的RF能量供电时，DC部分中电势的变化将导致AC部分的谐振频率的偏移。g–i）显示“两部分”电子设备组装过程的照片。j） 共振曲线和k）在循环连接-拆卸循环之后提取的装置的共振频率。单个数据点表示三次测量的平均值，误差条表示三次（n=3）测量的标准偏差。l） 具有变化的DC输入作为变容二极管的反向偏置的代表性耦合单元的谐振曲线和m）提取的谐振频率，其显示了电压灵敏度。单个数据点表示三次测量的平均值，误差条表示三次（n=3）测量的标准偏差。

图3 传感平台的机械鲁棒性和操作范围的特征。a） 将传统的“一部分”LC谐振传感器（FET：场效应晶体管）与本工作中报道的“两部分”设计进行比较的示意图。b） 曲线表面上弯曲配置的“两部分式”传感器的照片。c） 谐振曲线和d）提取了当部署在具有变化曲率半径的表面上时传感器的谐振频率和回波损耗的大小（以dB为单位）。单个数据点表示三次测量的平均值，误差条表示三次（n=3）测量的标准偏差。e） 通过改变初级读出线圈和LC传感器之间的相对位置（坐标系单位：mm）进行位移测试的实验装置示意图。f–h）多功能系统中三个LC传感器在不同位置的谐振频率变化。

图4 具有适体功能化工作电极的皮质醇传感装置的性能表征。a） 抗皮质醇适体功能化电极的传感机制示意图。具有带负电荷的磷酸二酯酶主链的适体在与皮质醇结合时发生构象变化。b） 工作电极在皮质醇浓度变化的溶液中的校准图。单个数据点表示三个不同电极的平均值，误差条表示三个电极（n=3）的测量值的标准偏差。c） 具有不同适体/MCH比率的工作电极的校准图。单个数据点表示三个不同电极的平均值，误差条表示三个电极（n=3）的测量值的标准偏差。d） 抗皮质醇适体功能化电极对皮质醇与干扰物的反应。e） 抗皮质醇功能化工作电极在具有不同皮质醇浓度的1X PBS溶液中的EIS表征（奈奎斯特图）。f） 基于E.中的奈奎斯特图提取的电荷转移电阻g）与抗皮质醇功能化工作电极集成的无线传感器系统对具有不同皮质醇浓度的1X PBS溶液的响应的共振曲线和h）无线传感器系统的提取校准图。单个数据点表示三个不同传感器的平均值，误差条表示三个传感器测量值的标准偏差（n=3）。

图5 基于LC谐振的“两部分式”汗液贴片中pH和温度传感器的设计和表征。a） PANI的电聚合过程和pH传感机理示意图。b） 基于PANI的pH传感界面的校准图显示了pH和OCP之间的线性关系。单个数据点表示三次测量的平均值，误差条表示三次（n=3）测量的标准偏差。c） 在具有不同pH值的溶液中获得的集成无线传感器的共振曲线和d）提取的校准图。单个数据点表示三次测量的平均值，误差条表示三次（n=3）测量的标准偏差。e） 基于PEG的温度传感器的传感机制的示意图，以及显示传感器结构的电路图、分解图和照片。f） 在不同温度下获得的无线温度传感器的共振曲线和g）提取的校准图。单个数据点表示三次测量的平均值，误差条表示三次（n=3）测量的标准偏差。h） 无线温度传感器的实时响应。

图6 集成无线汗液贴片，用于人体生化和生物物理信号分析。a） 受试者在运动过程中佩戴多功能汗贴的照片，以及b–c）放大层压在手臂皮肤表面的汗贴的视图。d） 使用连接到手持式VNA的初级线圈无线记录信号。e） 人体皮肤上微流体通道变形的照片。f） 显示运动过程中不同时间点彩色汗液流经微流体通道的连续照片，用于估计出汗率。g） 运动前/运动后记录的多功能汗液贴片的共振曲线，用于同时监测皮质醇水平、汗液pH值和皮肤温度，并放大显示每个传感器共振频率变化的曲线。h） 通过传感器和i）ELISA测定量化三种不同人类受试者在运动期间汗液皮质醇水平的变化。j） 使用皮质醇可穿戴传感器和ELISA测定记录健康受试者在三天内汗液皮质醇水平的昼夜节律。k） 传感器检测到一个人在运动过程中汗液pH值的变化。l） 由三个不同的人类受试者构建的运动过程中汗液pH值变化的总结。m） 一个人受试者在运动过程中皮肤温度的变化，同时记录的IR相机图像显示了传感器位置周围的皮肤温度，用于比较。n） 由三个不同的人类受试者构建的运动过程中皮肤温度变化的总结。（h）和（j–n）中的单个数据点表示三次测量的平均值，误差条表示三次（n=3）测量的标准偏差。

审核编辑：刘清