洁净室的规程与规定

1.1从国家到全球的概念

在最开始的时候，规程和规定在洁净室工程中发挥着重要作用。当第一个现代洁净室标准于六十年代颁布时，它作为一个国家标准很快便产生了国际性意义。直至九十年代，美国联邦标准209E根据空气悬浮粒子的浓度用科学方法制定了洁净室及受控环境的等级。全世界承认的洁净室标准所产生的影响可以用于解释八十年代以来在微电子领域里日益全球化的技术飞速发展。美国、日本和欧洲都在为相同的任务和相同的目标而努力。而制药行业的情况与之截然相反，一方面是技术传统，另一方面是权威部门有更强的影响，这就导致并形成了技术上的巨大地区性差异。

近年来，洁净室工程从室内空气和建筑工程这一专业性较强的领域发展为一项越来越与各种不同工艺相结合的技术。结果，当室内空气和其它介质成为一项重要的质量因素时，确保制造过程中遵守洁净室要求已成为常规做法。反映这一趋势的事实是，在确定新制造技术的要求时，关键性参数中通常包括典型的洁净室要求。制药、微电子和航天业是传统的用户，目前医学、光学器件、精密机械、食品技术和其它领域也已加入此用户行列。他们通常都遵循适用于其工艺的一般洁净室规程和规定，只在例外的情况下他们才采用洁净室工程的特殊规程和规定。

从专业性建筑工程领域到工艺工程的发展最终要受到各种规程和规定的支持，这些规程和规定同时用于室内空气、洁净室厂房的建造和运行、各种表面、衣物及人员、各种介质和消耗品。一般来说，这些要求都与洁净室工程有关，它对洁净室工程和工艺工程的影响是最终的但并非是最小的，它体现于国家和国际颁布的《药品生产及管理规范》（GMP）的导则中，这些导则一贯引用了洁净室工程的规程与规定，以确定适用的先进制造工艺的要求。

对洁净室工程所产生的意义以各种方式体现于微电子和制药领域：

由于在微米及亚微米范围内检测出污染的影响较难，微电子行业正在寻求一种策略，它要求在整个工艺环境中通过统计办法对所有相关污染因素进行控制，即使是在污染现象没有完全被破解的情况下。在制药行业里，存在着一种日益上升的趋势，即不仅仅记录产品的质量以及可检测出的成品质量参数，且更多地记录取自于工艺环境的数据，换言之是典型的洁净室参数。这一趋势背后的原因是，常规检测及统计性随机检测取样所提供的质量情况极为有限。要改进这一状况，可以通过有效的办法监测工艺环境对产品的影响。采用洁净室工程的办法，一方面比常规检测更为灵敏，另一方面从统计学的角度也比随机性检测取样更有意义。此外，洁净室控制的结果通常可以立即获得，而微生物控制的结果在某些情况下需要几个星期后才可得到。这一点大概可以解释政府部门以及由政府部门以及由政府部门颁布的导则都为何如此强调洁净室工艺环境的重要性。精心规划的和运行可靠的洁净室工程被认为是制造业的一个必要部分。因此，这就说明了为何官方检测中的洁净室参数经常具有超越其实际作用的意义。自九十年代至今，微电子和制药行业经历了一场彻底的变化。市场的进一步开放和随后的世界性竞争不断地对全球承认的技术方案施加着影响，洁净室工程在这些方案中发挥着重要作用。

我们还不能认为技术传统受地区控制的时代已经结束了。这一时期遗留下大量技术规定，它们可能会因地区的不同而略有差异。在仅仅三十年中，洁净室工程领域内就制定了大约三百个国家标准和导则，它们在技术方面的变化通常少有关联。但是在生产设施的规划和认证实践中，在将洁净区域划分为多少个控制环境方面可能的确存在一些关联，例如：在无菌制造工艺中，是根据美国标准划分为两个洁净区、按照相应的ISO标准划分为三个洁净区、还是依照相关的EC导则划分为四个洁净区。实际上，在药品的质量、安全和有效性等与质量有关的方面存在差异是没有理由的，因为全世界在这方面的要求都是有效的。但是如果这些差异与产品的质量没有直接关系，怎样才能对它们做出判断呢？形成市场的制约并因此代表贸易壁垒的地区性标准越来越不被承认。将现有规程和规定联合起来而产生的意义等同于增强的、在国际间形成的标准化。

1.2国际洁净室标准

1990年，为了响应制定全世界承认的洁净室级别、施工及运行程序的要求，通过在欧洲标准化委员会内部建立CEN/TC 243摻嗑皇壹际鯏（CEN：Comite Europeen de NormalISAtion;TC: 技术委员会）而创建了一个制定规程与规定的国际机构。CEN/TC 243技术委员会是由英国标准协会（BSI）倡议建立的，它由四个工作组组成：

- 第一工作组 空气悬浮污染
- 第二工作组 微生物污染
- 第三工作组 设计与运行
- 第四工作组 术语

由于CEN/TC 243的建立以及环境科学与技术协会（IEST）和其它洁净工程学会的倡议，国际标准化组织（ISO）于1992年又成立了一个技术委员会，即ISO/TC 209"洁净室及相关受控环境"技术委员会。当时其创建的宗旨是，洁净室工程领域内全球承认的标准化决不能将美国和日本排除在外。1993年5月，这一技术委员会正式成立。至此，CEN/TC 243的四个工作组已经颁布并发表了七个标准草案。ISO/TC 209的首次会议于1993年11月召开。1999年底之前，委员会就制定全球性标准达成了协议。在这次会议上，第一批11个正式成员（P成员）确认了他们的成员身份。从那以后，P成员的数量增加到了19个，目前旁听成员（O成员）有17个。ISO/TC 209的正式任务是，"本着使设备、设施及运行办法规范化的目的，制定洁净室及相关受控环境的国际标准，确定程序性限制和测试程序，以减少污染。"

鉴于这一规范化工作在全世界的影响，ISO/TC 209和CEN/TC 243的工作则以所谓的《维也纳协议》为依据，这是国际标准化组织（ISO）与欧洲标准化委员会CEN之间的一个技术合作协议。此程序的目的是保证国际标准化组织和欧洲标准化委员会在致力于同一项主题时能获得所需要的返馈，并确保在制定这些标准时能执行摱韵嗨埔饧?耐镀北砭龌蚺?紨。作为一项能发挥有效作用的决定，《维也纳协议》在此情况下的宗旨是，ISO/TC 209在以欧洲标准草案为基础制定国际标准的工作中继续发挥主导作用，而CEN/TC 243起着辅助和评论的作用。于是成立了七个工作组，在CEN/TC 243工作组工作的基础上完成其既定目标，第八个工作组也于1998年成立了：

- 第一工作组 气悬微粒洁净度等组
- 第二工作组 生物污染
- 第三工作组 度量衡与测试方法
- 第四工作组 设计与施工
- 第五工作组 洁净室的运行
- 第六工作组 术语、定义和单位
- 第七工作组 加强型清洁装置
- 第八工作组 分子污染

制定一个国际标准须遵循一套严格的安排。按照ISO和CEN规定执行标准化程序，其优点在于：

- 所有工业领先地域的积极而认真的参与在很大程度上有益于专业技术和预期要形成的全球性联系。
-形式上严格的固定程序安排确保了透明度和认可。
-对现在规程和规定的考虑促进了在制定导则方面的协调工作。
标准化工作的原则解释如下：
-为洁净室工程制定的标准，应专门用于对此领域具有总体影响的主题，无论其针对性如何，应适用
于洁净室工程的所有应用区域并与其相关。
-特定应用，例如：对特定技术部门的空气洁净度要求，不应采用ISO/TC 209进行处理。
-这些标准应具有目标性：应实现的要求须清楚明确，但在完成目标方面，即所采取的技术措施，
-应保证具有最大程度的自由度。
应鼓励和促进且决不能阻碍进步。
-这些标准应有助于减少技术贸易限制并促进各国之间的了解，既不能对某些国家实行特权，也不
能对其采取歧视态度。

在这些标准化项目的工作会议上，再三声明了遵循主导意见一致的原则对于技术标准化的重要性。这一原则要求，做出各项决定时不采用在工作组内大多数人投票表决的方式，所有技术问题必须在全体一致同意的基础上解决。实际上，这就意味着，对于出现不同意见的问题，或者通过讨论并最终达成协议的办法解决，或者不纳入标准化工作的范围。

再次地，无论何时将言过其实的、不恰当的、或为了自身利益而提出的规定从标准化工作中排斥出去，都证实了这一原则是有效的筛选措施。当某些国家的或具有权威影响的规程与规定表现为起阻碍作用、并非先进时，ISO/TC 209就积极地做出必要的非常规举措。其中一个例子是关于气流要求和洁净室隔离的问题。
相反，未根据意见一致原则制定出的导则以及反映个别经验或个别专业人员评论的条款内容，都不包括在规定中。

1.3 DIN EN ISO 14644和DIN EN ISO 14698标准族

继ISO/TC 209之后，又出现了两个标准族，即用于一般洁净室工程的DIN EN ISO 14644系列和用于
生物污染风险控制的DIN EN ISO 14698系列。
这些工作文件的现状在下文将做列表显示。
上文已对ISO或DIN EN ISO标准颁布工作中多个阶段的批准程序做了描述。这一程序在洁净室标准化方面意味着什么？作为ISO/DIS或EN预草案的出版物一出现，这些文件就会用作技术规程和法律合同的依据；并且体现出是最先进的。但是，已确定作为标准的出版物对于CEN成员国和非CEN成员的ISO成员却具有不同的意义。作为EN或EN ISO标准的出版物迫使CEN成员国将其纳入它们的国家标准；另外，为了完成这一工作，这些成员国不得不放弃针对同一主题的任何国家标准并停止执行此国家标准。而对于非CEN成员的ISO国家来说，情况并非如此：它们只是根据自愿将ISO标准纳入其国家规范。

ISO及CEN的并行批准程序对于各个标准都具有很大意义，因为从一开始就已明确要将其纳入19个国家标准。

1.3.1 ISO 14644规定的空气洁净度等级

第一个明确批准的EN ISO标准族洁净室工程文件是1999年5月1日颁布的规定空气洁净度等级的DIN EN ISO 14644-1标准。在全体一致同意的基础上，这一标准通过了ISO和CEN最终批准，甚至没有一个反对票。

*状况：2001-8

1999年7月，这一标准被编入德国规范并作为DIN EN ISO 14644-1在德国出版。表18.03以表格形式描述了ISO标准中气悬粒子的洁净度等级；此表可以看到，洁净度等级对粒径阈值为0,5μm的洁净度（即粒子浓度）和我们熟悉的美国联邦标准209E中的等级可相对应。

1.3.2 ISO 14644-2洁净室一致性测试

国际标准ISO 14644中的这一部分确定了洁净室或受控环境的测试及监控要求，以证实与ISO 14644-1的一致性。DIN EN ISO 14644-2标准（18.3）规定了洁净室系统测试及监控的类型和频率。洁净室一致性认证的最低要求应具备下列洁净室参数：

- 确定空气中粒子的洁净度等级；
- 证实工作间之间的压差；
- 风速（在低紊流位移流的情况下）或空气体积流量（在紊流混合流的情况下）。

为了满足GMP要求，制药行业各工厂必须对悬浮微粒过滤器进行定期的整体性试验，并在各工作间处于紊流混合气流的情况下确定恢复时间。对于GMP标准，这恢复时间是为了确定从运行状态到静止状态粒子浓度减小的时间间隔。这一文件的最终版本已于2001年2月作为DIN EN ISO标准颁布。

1.3.3 ISO 14644-3度量衡

关于实施实际认证和监测试验的ISO/DIS 14644-3草案即将出台。它按照EN ISO 14644标准系列的要求规定了共计十四项洁净室测试任务，例如：粒子测量、悬浮空气过滤器的现场整体性试验和恢复时间的确定。附录文件规定了所需测试设备的最小外形。在此综合标准草案提交前，它目前还是委员会草案版本，作为国家准则使用，如：VDI 2083第3册，或IEST导则。

1.3.4 ISO 14644-4 设计、施工和启动

与以前的规则、规定相比，最近颁布的关于洁净室系统设计、建造和启动的DIN EN ISO 14644-4标准将规范性要求和资料性要求明确地区分开来。这种做法使人们可以将规范性要求限制到最少，而在资料性内容方面，它提供了一系列措施和仪器，但并不明确指定用户采用其中特定的某项。关于洁净室系统的技术要求、设计和施工，规范性要求只规定了应遵循的基本规则，因此可以通用于各种情况。根据这一原则，此标准适用于洁净室工程所有应用领域内的各类用户、供应商和设计者。八个综合资料性附件所提供的技术措施仅仅是一些示例。附件中包括了用于洁净室设计的极为有用的改进方案：即一套用户和设计者/供应商应认可的系统性措施。此表还提供了一个核对清单，其中包括十三部分、共计一百五十一项内容。

1.3.5 ISO 14644-5 洁净室的运行

ISO 14644-5草案的内容包括洁净室及相关受控环境的运行及维护的基本要求等。无论洁净室应用情况如何，其设计、施工和运行均应执行这些要求。这一标准并未对洁净度等级做出限制要求，也没有规定为了达到限制阈值应采用的方法或仪器。此标准描述了洁净室的常规运行，并为制定洁净室各领域的运行指导提供了框架。

与此标准中的所有部分一样，规范性部分描述了一般基本有效规定，而资料性内容则列举了一些与基本要求的实施有关的应用。DIN EN ISO 14644-5草案已于2001年7月颁布。

1.3.6 ISO 14644-6 术语、定义和单位

第六工作组（ISO/TC 209/WG 6）负责统一和协调ISO/TC 209内部使用的和国际上通用的术语、定义和单位。撌跤飻是所有国际标准化项目中一项重要而极其关键的部分，它对于关键用词的词义透明度和易于理解性是非常必要的。第六工作组已成为一个ISO/TC 209内所有工作组的持续性服务机构，它对工作文件中所使用的语言和术语进行监控，并提供用于所有文件的经过整理的定义解释。

ISO/CD 14644-6将作为这一标准系列的最后一份文件颁布，因为它的内容包括ISO 14644和ISO 14698各部分中的术语及定义。负责摲肿游廴緮的ISO/TC 209第八工作组成立于1998年，是从第六工作组中分离出来的一个新工作组。ISO/TC 209最近决定，在颁布ISO 14644第1至7部分和ISO 14698第1、2部分的标准草案、最终国际草案或国际标准后，将颁布ISO/DIS 14644-6。

1.3.7 ISO 14644-7受控环境的隔离设施

撌芸鼗肪车母衾肷枋?这一主题第一次突破了CEN/TC 243所定义的工作范围。1994年年底，第七工作组（ISO/TC 209/WG 7）在美国的资助下成立了（ANSI的IEST，见表18.6）。这个工作组的工作内容包括对不同于ISO 14644-4和14644-5洁净室应用中受控环境隔离设施的设计、施工、测试及验收的实施要求做出规定。受控环境的隔离设施包括开敞式和封闭式系统。

鉴于这项技术对于整个洁净室环境所产生的巨大影响，也由于这类标准缺乏撌凳┭?鍞，这一标准能对工艺设备做出一个完全理想的描述是非常重要的，因为这是便于确定在受控环境中设置各种隔离设施的先决条件。DIN EN ISO 14644-7已于2001年2月颁布。

1.3.8 ISO 14644-8 分子污染

与受控环境的隔离设施相似，分子污染（见第10章）这一主题也是对以前工作安排的扩展。ISO/TC 209第八工作组的工作涉及一些分项任务，如：以特定的污染指标形式来定义洁净室及相关受控环境的有关术语、测量类别和洁净室及相关受控环境在特殊污染极限的定量分级：确定测量办法；描述洁净度等级测定方法；建立用户、供应商和设计方名单，等等。对于目前的先进技术，我们的目标是确定概念性技术要求的方法，这样才能促进洁净室工程中某个急需被赋予新定义的领域的发展，同时又不排除进一步的发展和新的应用。

1.3.9 ISO 14698-1至14698-3生物污染控制

目前，关于"生物污染"这一主题，DIN EN ISO 14698系列包括三个草案：
第一部分（E DIN EN ISO 14698-1）是关于一般系统在生物污染评价与控制方面的原则和方法。
第二部分（E DIN EN ISO 14698-2）规定了微生物数据评价的基础与方法要求，并对生物污染数据做出解释。
第三部分（E DIN EN ISO 14698-3）描述了消除某种生物污染的有效方法，如：清洗、清洁、消毒等。它将作为一份技术报告而非标准颁布。
ISO/TC 209第二工作组现在正在整理第一、二部分，然后将其编制出最终国际草案（FDIS）进行投票表决。

1.4 洁净室和GDP导则概念

鉴于上文所述洁净室工程的发展，各种国家级标准和导则委员会都对洁净室工程的各个分项工程进行了研究。各主题之间相似的程度有多大与它们所涉及的内容极其有关，因此必须了解地区性的、国家的或国际的标准所依据的大量规程与规定。除此之外，还有个别像GMP这样用于制药行业的规范并未涉及实际应用须遵循的规程，或只提供了不够充分的说明。用户必须凭借其它规范制定出应采用的方法和运行要求。

在较早时期编制的有关洁净室工程的IEST纲要综合地概述了有关的规程与规定。下表列出了某些特殊洁净室工程问题应遵循的导则以及关于洁净设施设计、施工和运行的ISO/TC 209标准和标准草案的总体情况。表中还按照不同的主题列出了其它一些国家的/国际的导则。

1.4.1国家级洁净室规程与规定

作为国家级洁净室规程与规定的范例，下列章节描述了德国工程师协会（VDI）编制的VDI 2083导则和美国环境科学与技术学会（IEST）颁布的导则。

1.4.1.1 VDI 2083

现行版本的VDI 2083"洁净室工程"导则的编制工作开始于八十年代。当时的洁净室工程领域就已经不只限于对空气污染这一项因素的控制，人们已经认识到还要控制其它一些污染因素，并将这项工程扩展到其它主题，如：人、表面、超净介质和供给系统、质量保证、以及安全与环境方面。

负责制定VDI 2083导则的工作组，从一开始就参与了ISO/TC 209的国际标准化工作。他们为与国际标准化结合而准备了自己的常规工作素材，并对所呈交的草案提出了意见。

德国洁净室工程委员会"Gemeinschaftsarbitsausschuss Reinraumtechnik"（在DIN和VDI内的GAA-RR）通过"Spiegelausschuss ISO/TC 209和CEN/TC 243"德国委员会协调这一系列活动。与此同时，已经决定继续VDI导则的编制工作。继续VDI 2083编制工作的目的是将两个导则协调起来、关注那些按照国际标准没有解决或尚未解决的主题、并为国际标准的修订工作准备辅助材料

1.4.1.2 IEST导则

正如上文所述的VDI 2083导则，环境与科学技术学会（IEST）的撏萍龃胧?是为了以一种综合的、但却中立的方式满足洁净室运行的需要。这套文件值得引起全球制药、医药和生物技术产品的制造商与供应商的特别关注，因为美国制药与生物技术的主管机构食品药物管理局（FDA）在贯彻他们的洁净室要求时主要依据IEST的撏萍龃胧?。他们积极参与了这一导则中的部分工作。

下表提供了IEST颁布的部分洁净室工程方面的文件清单。

1.4.2关于某些特殊内容的注意事项

表18.5中第1项列出了对洁净室级别的规定。在美国，自从由于ISO 14644-1的颁布有人提出取消美国联邦标准209的要求以来，DIN EN ISO 14644-1即被列为权威性规定。DIN EN ISO 14644-1、美国联邦标准209和VDI 2083-1都说明了可用于所有应用领域的洁净室等级的划分。其它等级还包括GMP等级，即：用于制药领域的专用措施。在USP24内部，无须规定特殊洁净室的级别，因为卫生工程的制药专用等级已归入美国联邦标准209E的洁净室级别范围。

尽管存在这样的差异，洁净室与GMP规定之间的可比性总体上是很好的。EC导则仅仅是个例外。

在制定EC导则时，要求每个洁净室级别必须具备多种详细技术要求，其它导则在工艺要求方面则拥有更大的余地。当EC导则在对"层流区"风速仍做出低误差的规定（工作层为0.45米/秒±20%）时，而其它新近提出的规定如DIN EN ISO 14644-1，越来越对技术范围加以不恰当限制的要求加以控制。作为EC导则的一个基本部分，在特定制造领域内洁净室级别的划分，比USP24中规定得较为宽松、在ISO 13408-1中对细节规定得较少、并且在DIN EN ISO 14644-4中仅作为应用范例出现。ISO 标准的一个特点是竭尽全力区分出基本规定（规定性要求）与较不重要的规定（资料性内容）。这给用户带来的好处是，某项先进的技术并未被详细地限定。因此，设计者在采用先进技术和考虑特定工艺时会拥有更多的自由度。

1.4.2.1度量衡与品质认证

内装粒子过滤器的泄漏试验

ISO/CD 14644-3 委员会草案的核心部分是对内装过滤器泄漏试验的先进技术要求。FDA关于无菌生产的旧规定明显区别于最近颁布的ISO/CD 14644-3。FDA导则依据了部分摘自八十年代就已取消的美国联邦标准209B的要求。这些要求主要是针对采用气溶胶光度计进行的泄漏试验，并未肯定制造商所做的过滤器性能测定与安装完毕后的泄漏试验之间存在的差异。制造商所做的过滤器试验须符合DIN EN 1822-1的要求。只有在ISO/CD 14644-3委员会草案中，不同之处是对VDI 2083第3册（18.5）已确立概念的延续使用。此外，它避开与特定装置相关的要求而阐述了局部穿透试验的要求。这些要求始终远远低于制造商所做的过滤器性能测试结果。还有更多最近颂布的规定主要是关于采用粒子计数器进行泄漏试验的优点，即具有更高的灵敏度和较低的气溶胶负担。不幸的是，过时的FDA概念或已被取消的美国联邦标准209B就在最近再次被编入IEST-RP-CC034.1，这是一种与ISO/CD 14644-3委员会草案相矛盾的做法，它非常容易造成某种混乱。

风速

低紊流位移流的风速也会造成很大差异。EC导则要求工作层的风速为0.45米/秒，这一要求始终是不现实的，因为你面对的不是一个没有固定设备的自由工作区，而是在一个洁净厂房内已安装了设备的生产工艺区。VDI 2083的第3册导则为验证平均速度规定了一个距过滤器300毫米远的测量区，这一要求就与实际情况非常接近了。新的DIN EN ISO 14644-1标准对与空气洁净度等级有关系的风速甚至没有作出阈值限定。实践经验已经表明，任何速度阈值都不适于说明与气流有关的保护效应。

1.4.2.2 洁净室的隔离