芯片级“管道”使其成为现实

微流体，微米到毫米级流体的运动，控制和测量，证明越小越好。使用像人发一样小的通道和低至几微微升的流体量，基于微流体的系统正在影响公司如何攻击具有挑战性的制药和其他生物技术问题。超小型流体系统的优势包括能够处理小样品，显着更小和更便宜的化学分析系统，以及生物技术和更传统的电子系统在单片硅上的结合，不断发展的芯片实验室( LOC)。公司在硅中制造微流体系统的能力主要归功于经过验证的芯片光刻和处理技术。然而，这种系统需要专门的支持电子设备才能完成他们的工作。这些支持功能包括温度控制，低级检测电路，流体流量控制和数据管理。由此产生的LOC系统具有与最复杂的片上系统(SOC)设计相媲美或超过其复杂度的复杂性。基于微流体的LOC--用于DNA分析，植入式药物输送系统和化学合成的惊人芯片 - 将极大地影响医疗，化学和生物行业。

设计师使用嵌入多种材料的微流体子系统，包括石英，玻璃，塑料和硅。石英虽然相对便宜，但由于其电绝缘性能，在电泳液输送中效果很好(见附文“纳米流体转向的底漆”)。石英对紫外线也是透明的，设计师经常使用它来吸收和检测流体成分。硅作为微流体基板越来越受欢迎，因为它允许您在一个基板上嵌入流体控制和流体检测电路。硅也适用于微制造技术。对于不太集成的LOC系统，相对便宜的塑料卡，如Aclara BioSciences开发的那些，正在普及。

Aclara设计的塑料卡每边几英寸，并带有各种微流体通道图案(图1)。为了制造这些卡片，该公司使用光刻技术在硅片或玻璃母版上蚀刻所需的图案。然后，Aclara在母模上电镀金属模具，并使用模具生成一次性塑料卡片。然后，注塑，压塑或压花从模具中制造出具有几微米分辨率的塑料卡片。卡顶部的聚合物层密封通道。用于微流体系统的塑料超过硅的优点包括更低的成本，更少的焦耳加热，以及电场 - 高达数百伏/厘米 - “引导”流体不会对塑料产生不利影响。

流体通道，通常50毫米深，100毫米宽，可长达数十厘米。包含卡的台式仪器控制通道中的流体，提供外部电场，有时还提供磁场，导致电极和电渗透样品在通道中流动。大约1kV的电场提供大约200V/cm的场梯度。通过控制电场，您可以执行流体功能，例如计量流量，注入样品，混合，传输和分配卡上的多路复用样品。将卡片滑入分析仪器中的仪器还包含用于检测通道中物质的电路。该电路通常包括用于激发样品的激光器和用于在激光激发下产生的荧光的检测器。通过分析荧光与时间的关系图，您可以获得样品组成的“指纹”(图2)。

对于硅上的微流体系统，您可以使用常见的半导体蚀刻技术在硅中蚀刻通道。您还可以使用各向异性蚀刻来蚀刻通道，该蚀刻优先在侧面向下蚀刻硅。这种蚀刻允许您在硅中制作比其宽度更深的通道，允许您将通道相对靠近放置(图3)。工艺设计人员使用相同的各向异性蚀刻技术为硅微通道冷却制作深通道(参见附文“片上流体：现在与我们一起”)。类似的蚀刻也可以产生硅“指状物”阵列，其像刷毛一样并且具有高的表面积与体积比。这种高比率是处理小样品的必要条件。 Cepheid是一家基于微流体的生物技术产品开发商，为其DNA捕获芯片制造此类设备(参考文献1)。该公司研究了200-μm高，20-m宽的捕获指柱，间距为334-m。

生物技术挑战

除了在硅或其他基板材料上定义微流体结构的技术之外，开发使用这些结构的支持电子设备是一项挑战。基于微流体的系统需要用于控制通过通道的流体流动的技术;控制流体子系统的温度;检测和测量微通道物质;并处理基于系统的问题，例如将桌面大小的系统缩小到手持设备，电源管理和数据管理。与SOC的情况类似，设计工具在基于微流体的系统的设计和分析中发挥着越来越重要的作用(参见附文“EDA工具缓解微流体设计负担”)。

片上微流体运动利用电渗和电泳传输机制。流体输送需要每厘米数百伏的电压梯度。 LOC设计需要采用硅技术，允许两个电压在芯片上和平共存：有源电路电压(通常为3至5V)和电动驱动电压(可超过100V)。

OC-温度控制也可能很复杂。某些生物技术应用可能要求您将芯片温度控制在0.1°C以内。涉及人体生物学研究或分析的一些其他应用需要将芯片温度固定在体温：37°C。对于某些应用，您可能必须冷却LOC上的生化试剂，使其低于环境温度。此外，复杂的LOC甚至可能在同一芯片上有多个温度区域。

一些LOC需要电光学来检测基于流体的物质。 LOC通常采用激光诱导荧光来识别流体样品中的物质。然后芯片使用CCD或光电二极管来检测低水平的荧光。低照度需要高灵敏度的模拟检测系统，以实现可靠和准确的样品分析。

LOC还遇到了纯电子芯片替代大型电子系统时常见的问题。这些问题包括电源管理要求，基于LOC设备的新手用户的用户界面以及基于P的数据管理。数据管理要求可能很严格;例如，手持式药物组合分析系统可能每天必须处理多达100万个样本。数据处理要求可能包括大容量存储和快速搜索以及加密，以确保样本隐私保护。

直到小通道中的流体运动引起其他问题。直径小于约100mm的流体通道导致层流体流动，这意味着液体以与通道壁相互作用引起的湍流很少流动。层流通过流体动力学方程简化了微流体建模，提高了EDA工具建模精度。然而，层流使得流体混合更加困难，因为非层流导致湍流，这有助于合并液体流。微流体装置的设计者使用巧妙的流体流动技术，例如在多个薄片中交错液体通道和流体层压，以帮助促进来自不同来源的流体混合(参考文献2)。微流体系统的设计者也面临着控制微通道表面张力的问题;避免微通道中的气泡;准确测量流体流量;在通道中捕获粒子;将流体组件(如微泵和微小流量计)集成到微流体设备中。

将微流体技术与硅片上的流量控制，温度控制和测量电路相结合，您会得到什么?你得到LOC，这是一种融合了微流体和电子技术的SOC变体。 LOC技术将微流体结构与控制和测量电路相结合，将化学测量结果转化为有意义的电子信号(图4)。与大型系统相比，LOC的许多优势与SOC相似：尺寸，更低的工作电压，更低的功率，更容易控制的温度，以及并行处理许多问题的能力。 LOC的另一个好处是能够处理小样本，这是DNA和血液分析的重要特征。

基于LOC的系统的潜力令人难以置信。基于芯片的化学实验室的应用包括食品和水质测试;污染监测;和精确控制的单一化学反应，用于生产高纯度材料。然而，LOC的未来在于生物技术，特别是在医学领域。临床化学，免疫诊断学，DNA筛选，基因组学和药物只是公司开发基于LOC产品的几个领域。在短短几年内，您将看到快速护理血液筛查和植入式药物分配系统的技术。想象一下，植入式芯片将监测糖尿病患者的血糖并持续将适量的胰岛素直接释放到血液中。这不是科幻小说：它是基于微流体的LOC技术。