人工智能在疫情中发挥了前所未有的作用

今年3月，距离新冠肺炎疫情首次被发现不到3个月，针对该病毒的疫苗已经开始在人类身上进行试验，如果在一年前，这一成就可能会让生物医学研究人员感到震惊。其中许多疫苗的研发要归功于人工智能（AI）。•在200多年的免疫史上，这一壮举是个很有前景的重要转折。此次经验可能会彻底改变疫苗的制造方式，有可能在未来的流行病中挽救无数人的生命。•据世界卫生组织（WHO）统计，截至2020年9月初，共有34款候选疫苗正在人类身上进行试验，另有145款候选疫苗正在开展动物试验或实验室试验，世界卫生组织有一份不断更新的全球名单。不到一年前，还没有人听说过这种新冠病毒（被命名为SARS-CoV-2，其引起的呼吸道疾病被命名为COVID-19），这些数字非常惊人。研制一种疫苗通常需要很多年，甚至几十年的时间。到目前为止，腮腺炎疫苗保持着最快的研发纪录，从样本采集到产品上市，大约用了4年。

毫无疑问，研究在飞速进行。在全球大部分人口注射高效疫苗之前，我们的社会和经济可能不会恢复正常。寻找疫苗现在是一项巨大的事业，涉及全世界成百上千个实验室的成千上万名研究人员，花费达数十亿美元。其规模、雄心和强度不亚于对月发射。 各大实验室正在开展至少8种不同类型的疫苗研究。这些疫苗包括基于灭活病毒的传统疫苗；使用遗传物质、更具实验性的新疫苗，称为DNA疫苗和RNA疫苗；以及其他基于特殊蛋白质或其他生物制剂的疫苗。 处于紧要关头的不仅有人们的生命，还有部分全球疫苗市场，在COVID-19出现之前，这个市场的估值就高达350亿美元。政府、慈善机构和制药公司一直在进行相应投入。

2020年7月，美国政府同意在相关疫苗上市时向制药巨头辉瑞和德国生物技术公司BioNTech支付近20亿美元，以购买1亿剂疫苗。全球其他主要疫苗计划也涉及10位数的资金。 机器学习系统和计算分析在疫苗研究中发挥了重要作用。这些工具有助于研究人员了解病毒及其结构，并预测病毒的哪些成分会引发免疫应答，这是疫苗设计中的关键一步。它们可以帮助科学家选择潜在疫苗的成分，并理解实验数据。还可以帮助科学家追踪病毒随时间推移而发生的基因突变，这些信息将决定未来各种疫苗的价值。

“人工智能是一种强大的催化剂。”约翰斯•霍普金斯大学怀廷工程学院教授兼机器学习和医疗保健实验室的负责人苏奇•萨里亚（Suchi Saria）说。她解释道，借助人工智能，科学家“能够结合来自多个实验的数据和现实世界的数据得出见解”，她补充说，这些数据集往往非常混乱且具有挑战性，以至于科学家们以前甚至没有尝试过此类分析。 随着人工智能工具变得越来越强大，研究人员期待有一天，计算方法可以帮助科学家解决最棘手的疫苗挑战，比如找到一种有效的HIV疫苗，或者研制一种有效期超过一年的流感疫苗。 尽管新型计算技术令我们很兴奋，但还有一个警告随之而来：人工智能不能取代或加速疫苗研发过程中最关键、最耗时的工作。

动物和人体试验必须通过纯人类的工作进行，需要成千上万名科学家、医疗卫生工作者和参与者实时记录其疫苗体验。Distributed Bio公司及其子公司Centivax（正在利用计算生物工程技术研发流感、HIV及其他病原体疫苗）的创始合伙人雅各布•格兰维尔（Jacob Glanville）说：“计算可以帮你优化成功的机会，但最终你还得卷起袖子在实验室里做这件事。” 尽管如此，在寻找新冠病毒疫苗的过程中，人工智能做的工作已经比以往任何时候都多。它只是一套规模更大、正在彻底改变疫苗研发的计算工具的一部分。也许很少有人会考虑下一次大规模流行病，但研究人员已经开始去了解这些工具下一次将如何发挥更大的作用。━━━━现代疫苗设计是一项庞大的信息密集型工作，首先需要大量数据来了解病毒和人类免疫系统对它的反应。

目前已知有200多种病毒可以感染人类，而每一种病毒的机制、行为以及最终的治疗方法都不相同。 尽管它们在细节上各不相同，但病毒开始攻击人体的方式大多相同。当病毒通过口腔或鼻腔进入人体后，它会与细胞表面的受体结合从而渗透到健康细胞中，然后，病毒会劫持细胞机器实现自我复制，紧接着感染便发生了。 免疫系统负责阻止这一切，它会猎杀并消灭致病的病毒和细菌等病原体。第一步，免疫系统会向感染细胞发送各种基本武器，这就是所谓的先天性免疫应答。

如果这还不足以控制感染，比如，若我们的身体之前不认识这种病原体，普通武器不起作用，那么免疫系统的适应性免疫应答就会使用更厉害的武器。适应性免疫依赖于两类白细胞——B细胞和T细胞。B细胞可以产生一种称特殊蛋白质，也就是抗体，它能与病原体结合，阻止病原体进入健康细胞。同时，T细胞可以破坏被病毒感染的细胞，阻止它们复制更多的病毒。 适应性免疫应答需要几天才能做好准备开始消灭一种新病毒。我们身体里的B细胞和T细胞可以对世界上几乎每一种病原体做出调整，但正确的免疫细胞找到入侵者并进行增殖需要时间。在此期间，我们便生病了。 好消息是，当“战争”激烈之时，免疫系统也会产生记忆B细胞和T细胞来记录这场战争。如果我们再次接触同一种病原体，免疫系统早已准备好了武器库，就能更加快速地做出反应。我们可能会有轻微症状，或者一点症状都没有。 因此，疫苗的目标是让身体接触病原体而不让人生病，这样免疫系统就可以在随后的任何暴露中做好准备与之抗衡。这可以通过将身体暴露于特定的病毒片段或弱化病毒来实现。最关键的是，疫苗必须包含病毒的关键部分——抗原，抗原具有免疫原性，这意味着它们可以被B细胞和T细胞识别，从而触发所需要的适应性免疫应答。

在面对新的病原体时，疫苗设计者首先要了解它的哪一部分最具免疫原性。病毒通常由遗传物质（DNA或RNA）组成，外面被一层或多层蛋白质包裹。外膜通常含有刺突蛋白，这种蛋白能够使病毒与宿主细胞上的受体结合，并注入其有效的遗传物质。因此，刺突蛋白是疫苗的典型靶点。如果免疫系统能产生抗体，使刺突蛋白失效，病毒就无法进入细胞。

不过，对于任何一种特定的病毒来说，免疫系统能识别的外膜蛋白有成千上万种不同的亚成分，因此有成千上万种不同的疫苗靶点可能性。这是人工智能发挥作用的一个好机会。机器学习工具可以根据已知病原体的训练数据集预测免疫系统最有可能识别的病毒片段。

利用这些信息，免疫学家可以围绕一系列在数量上更易管理的潜在靶点设计疫苗，然后将这些靶点整合到候选疫苗中，并在动物体内进行试验，以确定它们是否能触发良好的免疫应答。美国免疫学家协会公共政策研究员、弗吉尼亚州诺福克瓦格纳黄斑及视网膜中心（Wagner Macula & Retina Center）医学信息学和人工智能集成主任塔亚布•瓦西姆（Tayab Waseem）说，机器学习会“给你打分，如果各项得分都超过了一定的分数，比如99%，那么我会愿意进行实验室测试”。 在疫情暴发后的最初几周，斯坦福大学“以人为本”人工智能研究院（HAI）的罗斯•阿特曼（Russ Altman）和陈斌斌（Binbin Chen，音）带领的一个计算机科学家团队就利用机器学习这样做了。研究人员利用神经网络算法NetMHCpan-4.0和MARIA，以及一个被称为DiscoTope的线性回归模型，列出了一份最有可能引发这种新型冠状病毒免疫应答的靶点清单。这些靶点或表位是B细胞和T细胞可能识别的病毒成分。 正如预期的那样，该系统推荐的许多最佳靶点都在病毒的刺突蛋白上。陈斌斌的团队在一篇发表于预印本服务器bioRxiv的论文中建议，应将这些表位纳入COVID-19疫苗的设计中。“我们很有信心，我们预测的靶点在细胞层面会产生免疫应答。”陈斌斌说，“但细胞反应和临床反应之间还有很大的差距。”

多年来，人们为帮助免疫工作开发了几十种工具，陈斌斌的机器学习工具就是其中之一。据他说，机器学习过去一直是疫苗研发“不起眼的小助手”，但对于新冠病毒，“学术界和行业实验室的人都开展了更多的计算研究。”他说，“我怀疑所有研发疫苗的制药公司也都进行了计算分析。”

确定病毒表面的靶点后，研究人员接下来就可以开发疫苗了。比如，如果计划使用灭活病毒作为疫苗，研究人员将在实验室培育活病毒，利用加热、辐射或化学方法将其杀死，使其在注入体内时无法复制。之后研究人员必须确保关键的免疫原性成分在病毒被杀死时没有受损，因为这些部分必须完好无损才能激发免疫应答。接下来是在实验室里测试疫苗，然后在小动物身上试验，最后在人类身上进行试验。━━━━要训练软件来筛选病毒靶点，首先要了解病毒蛋白质的三维结构，这一点很重要。病毒蛋白质由名为氨基酸的线性化学链组成，它们会自发折叠成紧凑的带状结构。疫苗研发人员必须选择病毒外层面朝外的靶点，这样免疫系统的武器才能对它们进行攻击。 疫情来袭时，瑞士巴塞尔大学的研究人员使用了一种叫做Swiss-Model的蛋白质建模工具来预测SARS-CoV-2病毒外表面上的蛋白质结构。后来证明，他们的预测与病毒的实际蛋白质结构一致。同样，总部位于伦敦的人工智能公司DeepMind应用了其神经网络AlphaFold，根据病毒的基因序列预测了SARS-CoV-2蛋白质的三维形状。

尽管取得了这些成功，但并非所有研究人员都看好人工智能在疫苗研发过程中的作用。他们认为，无论是否借助人工智能，基于对其他冠状病毒的了解和对SARS-CoV-2的实验研究都可得知，刺突蛋白是一个明显的靶点。Distributed Bio公司的格兰维尔表示：“有很多方法可以识别病原体的免疫原区域，这些方法不需要人工智能。”他说，拥有能够预测这些靶点的算法是好事，但是对于COVID-19来说可能不是必要的。他指出：“人工智能仍然面临着挑战，需要证明它比简单方法更有效。”例如血清筛查、表位作图和结构生物学等。

不过人工智能也可以针对病毒的免疫原性位点发挥更多作用。许多疫苗研发人员已经在使用计算工具来设计和合成DNA疫苗的遗传成分。圣地亚哥的Inovio Pharmaceuticals公司便是其中之一，该公司是34个在进行COVID-19疫苗人体试验的研发组织之一。 “Inovio的研究小组热切地等待着网上发布病毒的基因序列。”Inovio研发部高级副总裁凯特•布罗德里克（Kate Broderick）说，“1月10日中国机构上传序列后，我们的科学家立即将该序列输入到我们的算法中，不到3个小时，他们就有了一款经过充分设计和优化的DNA药物疫苗。”她说。 Inovio的DNA疫苗通过模仿病原体的一部分基因序列发挥作用。

这些核酸疫苗含有DNA或RNA形式的基因指令片段，为病毒的关键免疫原成分指定遗传密码。当核酸进入人体细胞时，细胞会产生抗原，从而触发免疫应答。根据先前对其他冠状病毒的研究，Inovio的研究人员知道SARS-CoV-2的刺突蛋白很可能会引起免疫应答。因此，病毒基因组的该区域成为了他们研制疫苗的出发点。 写出一个产生相同蛋白质DNA序列的方法有许多。为了找到最有效的疫苗方法，需要结合其他基因成分和分子成分来共同增强这段遗传密码。借助Inovio的专利基因优化算法，研究人员了解了如何以这样的方式使疫苗激发免疫原性刺突蛋白的大规模产生。 布罗德里克说，Inovio的COVID-19疫苗从实验室到临床仅用了83天。她和她的同事今年5月在《自然•通讯》（Nature Communications）上发表的一项研究表明，这种疫苗在动物身上表现良好。

6月下旬，该公司宣布，在美国进行的一项试验证明该疫苗是安全的，并且似乎能激发40名健康人士体内的免疫应答。Inovio在7月底的一份报告表明，这种疫苗还为接种疫苗后接触病毒的猴子提供了4个月的保护。 与病毒的基因变化同步也给计算机分析带来了挑战。病毒在不断以微小的方式发生变异，因此疫苗必须围绕病毒基因组中相对稳定的区域来设计，这是病毒遗传密码中不会发生突变的区域。瓦格纳黄斑和视网膜中心的瓦西姆说：“病毒表面蛋白质的某些部分具有很高的代谢回转率，只有对病毒进行测序时才能发现这一点，并且病毒结构也会随着它的变异而发生变化。” 过去10个月里，从世界各地患者身上采集的数万份COVID-19病毒样本已经进行了基因测序，并上传到了位于德国的全球流感数据共享倡议组织（GISAID）主办的在线资料库中。通过算法比较这些序列，可以揭示病毒基因组中哪些片段经常改变，哪些片段不经常改变。随着病毒继续在新的地区肆虐，研究人员将密切关注这个不断变化的敌人。

所有这些工作都需要大量的计算能力。

2020年3月，白宫宣布将与公共和私人团体合作，为全世界的研究人员提供最强大的超级计算机，以“迅速推进治疗方案和疫苗的科学研究”。 这个名为“COVID-19高性能计算联盟”的计划包括了来自美国能源部国家实验室和几所大学及私营公司（如IBM和惠普企业）的资源。该联盟拥有将近80个正在运行的项目，能够实现超过400千万亿次的浮点计算能力。 阿肯色大学费耶特维尔分校的计算化学家马哈茂德•莫拉迪（Mahmoud Moradi）领导了其中一个项目。他使用了得克萨斯高级计算中心（TACC）的超级计算机来创建新冠病毒刺突蛋白的三维强化模拟。模拟结果显示，与曾于2003年在亚洲暴发的传染性冠状病毒SARS-CoV-1相比，这些刺突蛋白的活跃速度和感染人类细胞的速度快得多。 Inovio的布罗德里克表示，这类研究对疫苗研发团队至关重要。“科学家可以学习大量相关信息来协助疫苗设计。”她说，“同时也可以了解这种病毒致病机理背后的机制。”

一旦一款候选疫苗被设计出来，大部分的工作将转移到试验上。疫苗首先会在实验室经历细胞和动物试验，然后在更多的人身上进行临床试验。在美国监管机构批准疫苗之前，数万名试验志愿者将接受疫苗注射。 可惜人工智能工具无法取代那些耗时的步骤。它们也许能够预测免疫系统会看到哪些抗原，但免疫系统在人体内实际将发生哪些反应则超出了当今计算机的能力。艾伦人工智能研究所的首席执行官奥伦•艾奇奥尼（Oren Etzioni）说：“人体非常复杂，我们的模型不一定能够可靠地预测这种分子或疫苗对人体的作用。这就是为什么我们要进行这些缓慢而艰难的试验，我们的预测模型尚不足以提供可靠的数据。”

虽然人工智能无法预测人体试验能否成功，但它可以查看所有参数并找到人脑可能无法发现的模式，从而理解这些试验中的大量数据。随着候选疫苗进入临床试验的二期和三期，成千上万名患者将参与其中，而人工智能系统将成为快速分析临床和免疫数据的关键。 越来越多的研究人员在开展研究，有关新冠病毒的文献也越来越多，科学家们需要外部帮助来整理这些论文。艾伦研究所开发了一项名为CORD-19的资源，以机器可读格式提供了超过13万篇关于COVID-19的学术文章。其中，Kaggle社区利用这些数据集创建了多个人工智能系统，能够帮助研究人员跟上文献的更新速度并解答高优先级的研究问题。 艾奇奥尼说：“我相信，人工智能将在10年内成为医学研究人员工具包中不可或缺的一部分，无论是用于搜索文献还是分析实验数据。”当下一次大流行病来临时（总会有下一次大规模流行病），研究人员将做好解开致命病原体秘密的准备，设计许多可能的疫苗来保护我们，并迅速找到疫苗以防止类似COVID-19的灾难再次降临到人类身上。

原文标题：人工智能发挥了前所未有的作用

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