栾海文把3D生物电子系统与3D人类神经结合，可感知“微型脑”问世

帕金森症和老年痴呆症治疗迎来好消息！近日，来自山东烟台的 90 后科学家栾海文，发表了一篇期刊封面论文，该成果可让相关患者得到更好救治。

栾海文目前正在美国西北大学奎里·辛普森生物电子研究院做博后研究，3 月 19 日，其以共同第一作者身份，在Science Advance发表了论文《皮质球体和工程组装体的三维多功能神经界面》（Three-dimensional, multifunctional neural interfaces for cortical spheroids and engineered assembloids），并成为当期封面论文。

研究中，他首次把 3D 生物电子系统与 3D 人类神经相结合，制备出了 3D 多功能介观尺度构架（3D MMF），为神经退行性疾病和神经创伤所需的大脑修复提供了解决方案。

栾海文表示，之前已有很多与 3D 人类神经相结合的球状体、类器官、类组装体的研究，球状体的尺寸在 500-700 微米左右，类器官的直径一般是几个毫米，而类组装体则是若干个球状体或者类器官的集合。

之前困扰这一领域的最大问题就是，和人脑类器官形状匹配、且具备柔性力学性能的高性能电子器件非常少。

人脑类器官非常软，其杨氏模量在 1~2 kPa（皮肤大概是 200kPa），因此需要与之形状匹配的柔性高性能电子器件来与其相结合。

基于此，栾海文及团队借用高性能、高分辨率、高保真的先进平面电子加工工艺，运用力学引导的微尺度 3D 结构组装方法（mechanically guided 3D assembly of mesoscopic structures by compressive buckling，实现了 3D 多功能神经界面的加工制备。

图 | 通过力学引导的三维组装方法制备的柔性 3D MMF 作为面向皮质球状体的神经接口（来源：受访者）

研究中，他发现单个球状体表面可以观测到自发的神经活动，比如信号触发和传递。之前限于 2D 设备无法做到，而 3D MMF 可更直观地观测局部场电位、或动作电位在整个球状体表面的触发和传播。

这有点类似于给人脑测脑电图，3D MMF 可以给皮质球状体测电信号，以观测病变或康复效果。

图 | 3D MMF 可以有效地对皮质球状体表面自发的神经活动进行全方位的时空观测（来源：受访者）

他还发现如果用药物干扰时，阻碍钠离子通道的 TTX（Tetrodotoxin，河鲀毒素）的电信号触发基本会消失。因为特定波长的光刺激可以增强、或抑制特定神经元的活动，而 3D MMF 里集成的 LED 光源可用来调控球状体的活动。

此外，通过一个微电极刺激球状体，不断增加刺激电压，活跃的区域也会增大。这种局部电刺激，需要结构和生物组织的共形性，因为微电极只能激发大约 250 微米的区域，而 3D MMF 可以实现高分辨率的局部电刺激。

图 | 将皮质球状体放入 3D MMF 的实验过程（来源：受访者）

借助本次研究，也增加了栾海文及团队对于大脑发育的理解。他表示，每个球状体在构造和功能的复杂性上，远无法和成年人的大脑相比。把几个球状体组装成类组装体，就可简单模拟大脑中不同区域间的联系。

类组装体可以模拟神经元的迁移和神经突的延长，但是相关的电信号测量之前一直很难做，而基于 3D MMF 则可以方便地实现，并且能形成两三个乃至更多的球状体组合。

研究中，他们把两个球状体放在一起培养两天左右，即可观测到同步信号触发，这说明两个球之间的神经突联系已经很丰富。手动切断神经突联系后发现，同步信号消失，但是每个球状体还是能观测到单独的信号。

图 | 力学模拟预测的将皮质球状体放入 3D MMF 的过程（来源：受访者）

在保持适宜的条件下，继续进行培养。两天后，他发现神经突联系再次形成，同步信号再次出现。而且信号触发的速率和之前一致，但是活跃的区域并不一致。换句话说，恢复的过程并不是处处均匀的。

给大脑修复带来更好方案

栾海文说，球状体和类器官，对人类理解各种神经发育和神经退行性疾病发挥了重要作用。

对于神经发育疾病如小头畸形（又称小头症）、神经退行性疾病如阿尔茨海默病，球状体或类器官有望重现类似的功能异常，从而为医疗和科研团队提供重要的研究机会。

本次研究的 3D MMF 配合之前介绍的类器官，比起传统方法可以更大限度地促进相关研究。

比如，它可以在类器官上做测量、刺激等操作，测量包括电信号的采集，刺激包括进行电刺激、热刺激和光刺激等，以及可配套进行外加药物调控。

图 | 面向由两个皮质球状体构成的类组装体的改进型 3D MMF 以及相关电信号测量（来源：受访者）

刺激在治疗上有着较为重要的作用，比如可通过电刺激来抑制癫痫发作；对于和迷你大脑相结合的 3D MMF，也可通过电刺激进行治疗方面的研究。

图 | 皮质类球体表面观测到的局部场电位的触发和传播（来源：受访者）

而本次研究中使用的皮质球状体，类似于一个 “迷你脑（mini-brains）”，是由人诱导的多能干细胞衍生而来的。

利用栾海文及团队开发的 3D MMF 神经接口系统，即可创建一个 “微型实验室（mini laboratory in a dish），该 “实验室” 是专门为研究微型大脑、并同时收集不同类型的数据而设计的。

与此同时，3D MMF 可在不直接涉及人类、或进行侵入性测试的情况下，对人体组织进行复杂研究。理论上，任何人都可以捐献一定数量的细胞（如血液样本、皮肤活检），然后对这些细胞重新编程，就能产生一个与人的基因相同的微型球状大脑。

图 | 众多改进型的单个 3D MMF 设计及阵列设计，可以应用于多种研究场景（来源：受访者）

借助本次研究中的小型柔软 3D 电子设备，我们终于有望制造出模仿人体中复杂生物形状的设备，从而可对人体进行更全面的了解，也不用为了获得与生物学相结合的最佳形式而牺牲功能。

比如，传统的二维微电极阵列（2D MEA）比生物组织更硬，并且多采用平面构型，因此不能和小尺度 3D 生物组织很好地结合；再比如，形状近似的、和生物组织匹配的其他电子器件设计，不容易集成密集的微电极，也不容易实现多模态神经调节。

而本次研究中的制备工艺，保持了和尖端微加工工艺的兼容性，可以制备先进的 3D 生物电子系统，比如研究中展示的和单个神经元尺寸相当的高密度微电极阵列，其每个微电极直径仅有 10 微米，并且该制备工艺可以做出同一批数目众多的器件和器件阵列。

本科在同济大学学土木工程，后转学机械工程

栾海文出生在书香门第，父母都是大学教授，分别教电子工程和机械工程，一开始他曾想过学建筑，但父母说那得有艺术天分才能学得比较好，于是在他们的建议下，决定学习土木工程。

回顾自己的科研之路，栾海文说受到了很多人的指点和帮助。虽然也走过弯路，有过彷徨，但一直在坚定地朝着目标前行。

2013 年，其本科毕业于同济大学土木工程系。大学本科毕业后，他来到美国西北大学读书，并加入该校黄永刚教授的研究组。

黄永刚是西北大学的 Achenbach 讲席教授，也是美国国家工程院、美国国家科学院、美国文理科学院的三院院士，同时还是中科院外籍院士，师从黄永刚期间，栾海文学到了很多。

2019 年，栾海文获得了机械工程专业固体力学方向的博士学位。博士期间，他主要研究力学引导的微尺度 3D 结构组装，包括用有限元模拟和解析力学模型来研究相关课题。

因为和结构设计相关，本科学习土木工程的相关经历，也让他做科研时比较得心应手。

博士毕业后，他加入西北大学奎里·辛普森生物电子研究院做博士后，主要研究生物集成柔性可延展电子器件，师从 John Rogers 教授。

Rogers 是西北大学讲席教授，也是美国国家工程院、美国国家科学院、美国国家医学院、美国文理科学院的四院院士，同时还是麦克阿瑟奖得主。Rogers 和黄永刚是长期的合作伙伴，2020 年他们还合作发表了 23 篇论文。

栾海文非常敬佩 Rogers 勤奋的工作态度和高效的时间管理，其每年指导大量科研项目、管理众多的人员，此外还要募集科研经费，并以编辑身份审阅或者处理每年约 1000 篇的论文投稿。

每一条听上去都很让人惊叹，疫情爆发的这一年来，Rogers 每天早上六点半来办公室，待到下午六七点之后回家，晚上还要继续工作。看着 Rogers 这样努力工作，栾海文自己也很受鼓舞。

目前，栾海文在其科研训练阶段已发表四十余篇论文。谈及未来，他希望能在所研究领域做出更重要的贡献。

原文标题：90后同济毕业生致力于修复受损大脑，研发可感知“微型脑”！有望应用于治疗帕金森、阿尔茨海默病｜专访

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责任编辑:haq