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细胞间液pH对于反离子电渗透皮提取葡萄糖通量的影响研究

MEMS 来源:MEMS 2023-06-25 09:22 次阅读

随着生活水平的提高,全球糖尿病人数不断增加,到2045年预计将达到6.93亿。传统的指尖血糖仪是有限次测量,无法持续追踪血糖水平的变化趋势,而且频繁的针刺式检测给患者带来痛苦和不便。相比之下,基于汗液、唾液、眼泪和细胞间液(ISF)等生物体液的微创连续血糖监测(CGM)成为一种有希望的替代方案,能提供实时准确的血糖水平信息。基于皮下植入式电极的CGM已经商业化,如Guardian Connect、Freestyle Libre 3和Dexcom G7,可以实时测量糖尿病患者的ISF葡萄糖水平,并用于血糖跟踪。然而,植入式CGM的微针易断裂、成本高,长期使用可能引发疼痛、出血和炎症,且测量精度会随着时间逐渐降低,因此,临床推广一直较为困难。

与皮下植入式CGM相比,以反离子电渗(reverse iontophoresis,RI)为代表的透皮提取技术通过表皮提取ISF葡萄糖进而实现血糖监测,这种方法具有无痛、不引起感染、器件易于小型化的特点,适用于穿戴式的表皮生理信息监测,是一种非常有潜力的血糖监测手段。在RI提取过程中,温度、施加电流的密度和皮下ISF的pH值往往是影响葡萄糖提取量的关键因素。目前已有研究对温度和电流密度的影响进行了校准,然而,关于pH值对RI透皮提取葡萄糖通量的影响机制尚不清楚。此外,个体差异或者运动等引起的微小pH值变化可能会对表皮葡萄糖检测的准确性产生影响,需要进一步校准。

针对上述问题,该论文研究了pH值对基于反离子电渗法透皮提取葡萄糖通量的影响,探究了pH影响葡萄糖提取通量的机制。不同pH条件下的建模和数值仿真表明,pH通过改变Zeta电位从而改变葡萄糖提取的方向和通量。同时,该研究制备了一种集成RI提取电极的葡萄糖生物传感器,用于实现ISF提取和葡萄糖同步监测。通过使用0 ~ 20 mM不同皮下葡萄糖浓度进行提取实验,证明了ISF提取和葡萄糖检测装置的准确性和稳定性。不同ISF pH值的提取结果表明,在5 mM和10 mM皮下葡萄糖浓度下,每增加1个pH单位,提取的葡萄糖浓度分别增加了0.08212 mM和0.14639 mM。此外,5 mM和10 mM葡萄糖的归一化结果有良好的线性相关性,表明在用于校准葡萄糖监测的血糖预测模型中加入pH校正因子具有较大潜力。

理论分析和仿真

该研究首先从理论上分析了pH值对葡萄糖提取通量的影响机理。然后利用COMSOL软件在不同pH值条件下进行了初步建模和数值仿真。具体而言,葡萄糖的电渗透转运可以通过改变LVE值来改变膜的透过选择性,从而改变葡萄糖的渗透通量,这一值是和pH有关的参数。人体皮肤的等电点在4 ~ 4.5之间。高于这个值,皮肤层蛋白质的羧酸基团会释放质子并带负电,而低于这个值则带正电。皮下ISF的pH值高于此值,因此,皮肤在生理pH值下带负电荷。皮肤带电荷的数量可以随着pH的变化而改变,这改变了皮肤双电层中的Zeta电位,进而改变RI提取葡萄糖电渗流速度,从而影响葡萄糖的提取通量。

图1D为葡萄糖提取的仿真模型,数值仿真过程涉及电场和稀物质传递的耦合。图1E-1G仿真结果表明,当模拟ISF的pH低于人体皮肤的等电点时,Zeta电位为正,因此葡萄糖在阳极积聚(图1E)。然而在pH等于等电点的情况下,皮肤是电中性的,因此葡萄糖主要通过被动扩散进行传输(图1F)。如图1G所示,在正常生理条件下,pH大于等电点,导致Zeta电位为负,将葡萄糖向阴极驱动。理论分析和仿真表明,pH的变化会显著影响葡萄糖的提取通量甚至改变其方向,因此需探究其影响并进行校准。

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图1 pH值影响ISF透皮提取和葡萄糖检测原理和仿真

表皮葡萄糖传感器的结构设计与制备

图2为所制备的葡萄糖传感器的结构图。提取过程由外部电源提供动力,提取电极之间的电场产生电流从而流过皮下组织和内部传感器。因此,皮下ISF中的葡萄糖和其他带电离子沿着这条路径被提取到皮肤表面。在RI提取过程中施加的电压可能会使一些中性粒子带电,从而干扰后续葡萄糖检测产生的安培电流。为解决这个问题,所制备的传感器为对称结构,以减小传感器表面带电离子分布不均所造成的误差。此外,提取电极和葡萄糖传感器形成了嵌套结构以形成更有效的利用空间。所有电极都被Nafion水凝胶包覆和连接,这实现了葡萄糖的原位检测,减少了由于ISF传输引起的干扰。采用丝网印刷的工艺加工并制备表皮葡萄糖传感器,如图3所示。

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图2 表皮葡萄糖传感器的结构设计

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图3 表皮葡萄糖传感器的加工工艺

表皮葡萄糖传感器的性能表征

如图4E所示,PB层的引入使得CV曲线的氧化峰电位降低,从而减小干扰电流;图4G表明PtNPs/PB修饰的碳工作电极的灵敏度比单一碳电极提高了约6.8倍,更利于低浓度葡萄糖检测。葡萄糖传感器的灵敏度为519.11 nA/mM(图4I);通过在PBS中加入钠离子,氯离子多巴胺等干扰物质,发现葡萄糖传感器只有加入葡萄糖时才会产生较为明显的响应电流(图4J)。60°和90°弯曲后的传感器的CV和i-t结果表明,所制备传感器具有较好的机械性能,满足柔性可穿戴需求(图4L、4M)。

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图4 表皮葡萄糖传感器的性能表征

不同浓度和不同pH值的提取表征

如图5B所示,在葡萄糖传感器进行i-t测试之前,先对其进行10次CV扫描以稳定电极,取i-t曲线100 s时的稳态电流作为测试结果。如图5C所示,连续提取6次,葡萄糖的响应电流随着提取次数的增加而增加,图5D的拟合结果表明提取的葡萄糖浓度和提取次数呈线性关系,随着皮下ISF葡萄糖浓度的增加,提取的葡萄糖浓度与RI提取次数的拟合斜率增加,表明ISF提取和葡萄糖检测系统用于实时累积葡萄糖测量的有效性。为了研究ISF pH对葡萄糖提取通量的影响,在pH为6.5、6.9、7.3、7.7、8.1和8.5的Tris-HCl缓冲液中制备含有140 mM NaCl的葡萄糖溶液。

为了减少或消除葡萄糖浓度差异造成的干扰,文章选取5 mM(正常)和10 mM(糖尿病)模拟ISF溶液进行不同pH值的提取实验。如图5G所示,提取葡萄糖浓度随着pH值显著增加。各pH值下提取葡萄糖浓度与提取葡萄糖次数的拟合曲线表现出良好的线性相关性。当皮下葡萄糖浓度为10 mM时(图5H),在6.5 ~ 8.5的pH梯度下,提取的葡萄糖浓度明显大于5 mM葡萄糖时提取的葡萄糖浓度。图5I给出了不同葡萄糖浓度和不同ISF pH值下,响应电流随RI提取次数的斜率。这证实了在人体正常pH值6.5 ~ 8.5范围内增加pH值会导致葡萄糖提取量增加。这些结果表明,通过改变pH可以改变皮肤表面的zeta电位,从而影响葡萄糖的电渗流,这与之前的理论研究一致。

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图5 不同浓度和不同pH值下ISF葡萄糖的提取结果

不同浓度和不同pH值的归一化结果

如图6A所示,提取葡萄糖浓度与皮下ISF葡萄糖浓度的拟合斜率为0.00968,相关系数为0.99946。为了表征该系统检测皮下葡萄糖浓度的准确性,对3 mM ~ 18 mM以3 mM为梯度的葡萄糖溶液进行了提取检测(图6B)。预测的皮下ISF葡萄糖浓度取自图6A的线性拟合,结果表明预测葡萄糖浓度与实际葡萄糖浓度之间具有高度一致性,斜率和线性相关系数分别为1.19309(接近1)和0.98587。因此,所制备的葡萄糖传感器满足不同pH值下的RI提取和葡萄糖检测的要求。不同ISF pH值的提取结果表明,在5 mM和10 mM皮下葡萄糖浓度下,每增加1个pH单位,提取的葡萄糖浓度分别增加了0.08212 mM和0.14639 mM。此外,5 mM和10 mM葡萄糖浓度的归一化结果显示出线性相关性,这表明在用血糖预测模型中纳入pH校正因子具有较大潜力。

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图6 不同浓度和不同pH值下的归一化结果

该研究成果于近期以“Effect of interstitial fluid pH on transdermal glucose extraction by reverse iontophoresis”为题在线发表在传感器领域顶刊Biosensors and Bioelectronics上,蒲治华副研究员为本文的通讯作者,在读硕士生朱旺旺为第一作者。





审核编辑:刘清

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原文标题:细胞间液pH对于反离子电渗透皮提取葡萄糖通量的影响研究

文章出处:【微信号:MEMSensor,微信公众号:MEMS】欢迎添加关注!文章转载请注明出处。

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