差示扫描量热仪在药物中的应用

药品的研发与生产必须监控其物化性质，如纯度、晶度、稳定性和安全性，以确保药物具有预期的药性。众所周知，有机化合物包括药品常常具有多种结构及晶态，这势必影响到药品的加工条件、期稳定性、衰变及生物投递能力。药品的最终组成中包含了多种活性组份以及它们之间相互作用而生成的产物。当然还有赋形剂、水份、药片涂层等，十分复杂。因此对其全面的表征也变得越来越重要，其中最理想的测试方法之一就是热分析。

热分析法定义为热分析法是在程序控制温度下，精确记录待测物质理化性质与温度的关系，研究其受热过程所发生的晶型转变、熔融、升华吸附等物理变化和脱水、热分解、氧化、还原等化学变化，用以对该物质进行物理常数熔点和沸点的确定以及鉴别和纯度检验的方法，化学药品的鉴别、理化常数测定、纯度考查、稳定性考察以及近年来对中药活性成分的研究、中药材真伪品的鉴别、中药制剂质量分析等。收载了热重分析，差热分析法，差示扫描量热法等三种方法。

差示扫描量热仪因其用量少、方法灵敏、操作简便、测量迅速 、图谱易分辨、所需试量少、不需处理等特点，差示扫量热仪在药学领域已得广泛应用。随其灵敏度的不断提高， 它在药学中的应用将更加广泛。目前，联用技术的大量开发和使用更加推动这一技术的蓬勃发展。

1、药品熔点的判断

熔点是衡量药物质量的重要指标之一。确定药物的熔点需确定这个药物是熔融同时分解还是熔点，再确定其熔融同时分解或熔点的具体温度。如果采用历版中国药典收载的毛细管测定法，很难作到准确判断。如采用DSC与TGA相结合进行测定，则可对其作出准确的判断。80年代初重庆市药品检验所曾用DSC和TGA确定磷酸氯喹的熔点，1986年杨腊虎又用DSC测定九种熔点标准品物质的熔点。

2、药品的纯度测定 

DSC在药物分析中最主要的应用之一是评估药物纯度。利用热分析技术测定药品纯度的理论依据是范德霍夫方程，即药品熔点的下降与杂质存在的克分子分数成正比。采用逐步加热程序技术可扩大测定范围简化测定过程并缩短测定时间。但此方程的适用条件为被测药物不能熔融同时分解，并药物与共存杂质之间不得形成固溶剂。当不需要得到药物的准确纯度时，可采用与对照品同时测定DSC或TGA曲线，通过分析热分析曲线来确定药物的纯度。

3、药物的多晶及亚稳态、无定形态的分析 

许多药物都存在多晶现象，由于根据加工条件的不同，药品可以存在2种以上的晶型。在热力学上稳定性较差的晶型具有较低的熔点。因此一个具有多种晶型的药物在熔融过程中可能存在多个熔点。更有复杂的是：当亚稳态晶型熔化后，可是会再结晶，然后在更高的温度下熔融。

药品的多晶现象对药物的性质，如药理、生物可利用率、有效寿命等有着至关重要的影响。不同晶型的药品，其溶解和被吸收性能会有明显的差异。因此可以通过控制晶型及该种晶型所占比例来控制药物的存放时间、释放时间及有效作用时间。随着药品存放时间的增加，有此易溶解的晶型会逐渐转化为难溶解的晶型，从而改变药物配方的药物活性。因为上述原因，需要有一种方法能检测药物的多晶现象。差示扫描量热仪由于其能准确地测量多种晶型的熔点及熔融热，且能显示整个熔融过程中，发现各晶型的单变或互变现象（晶型转变），非常适合于药品的多晶分析。

不同晶型的药物具有不同的生物利用度，因而具不同疗效。区别药物的晶型，过去通常采用红外分光光度法和X-射线衍射法。后来常用DSC或DTA分析法。用热分析技术不仅可区别同一药物的不同晶型，而且还可提供其热力学变化过程，为选择转晶条件提供依据。如对甲苯咪唑、多沙唑喹、法莫替丁、头孢新酯等多晶型研究。

4、差向异构体的分析

不少的药物存在差向异构体，同一药物不同的差向异构体之间，其生物利用度不同。用DTA和DSC分析双炔失碳的差向异构体，测定出其中α体的纯度，并为其制剂的剂量调整提供依据。

5、药物中结晶水与吸附水的确定

确定药物分子中有无结晶水和结晶水的个数，过去常用卡氏水份测定法或在一定条件下测定干燥失重来决定。这些方法很难区分是分子中的结晶水还是吸附水。采用DSC（Tg）技术则可解决此问题。

6、药物制剂中活性成份分析

热分析技术可用于药物制剂中活性成分的定性分析、定量分析和药物与辅料间的相互作用以及处方的设计。1980年有人报道不经分离直接用DSC技术测定磺胺类药物、硝基呋喃类药物以及解热镇痛类药物的胶囊剂和片剂。近年有人用DSC考察了制剂中，活性成份间及活性成份与辅料间是否发生反应，即通过观察各活性成份、辅料以及制剂的DSC曲线的差异，发现是否出现新峰，以达到考察它们间是否相容，可否进行配伍的目的。

7、药物的降解过程和稳定性研究

用热重法（TG）、微分热重法（DTG）和差热分析法（DTA）研究药物甲磺酸多沙唑嗪在空气流中的热氧降解过程和热氧降解动力学，发现该药物的降解过程由四个紧连步骤组成。

利用热分析技术研究了葡萄糖酸亚铁固体的稳定性，并与气相色谱分析结合，提高了热分析的研究水平；还有用热分析技术研究了固体药物对乙酰氨基酚的分解动力学。

8、中药材及中成药的分析

热分析技术用于药材及中成药的鉴别、纯度测定、药物与赋形剂的筛选和组分分析和矿物药的分析。

9、药材鉴别

用差热分析对国产的五种商品类药材进行鉴别；对关黄柏与川黄柏进行鉴别；对九种(SONG)木属的药材进行研究，从而为(SONG)木属药材的鉴别提供了一种新的方法；用热分析鉴别马宝、花鹿茸、女真子及其混淆品等。

10、热分析法在药物质量控制中的应用

用DSC法和TGA法分别测得氨基甲酸甲酯类驱虫药的热谱特征曲线。实验通过分析认为，在78℃～500℃温度范围内热谱特征信息最丰富。据此特征，可鉴别该类药物的真伪。

11、热分析法在研究药物配伍禁忌以及药物与辅料相互作用中的应用

利用热分忻法定性了解部分药物物之间以及药物与辅料之间的相互作用，推测混合后药物的稳定性，对指导合理用药和处方设计有较大意义。通过比较混合前后的差热曲线，观察药物融峰或其它热峰转变峰形、峰温和峰面积等的改变，从而判断化学反应或其它相互作用的发生。

12、冷冻干燥工艺的优化

许多药品在生产过程中需要将活性物质的水溶液在不破坏组成、结构的前提下，进行冷冻干燥（冻干法）以使延长储存时间或使用中能与水重新组成试剂。冻干过程包括二个步骤：冷冻原水溶液，抽真空使吸附水挥发。从能源消耗角度考虑，需要知道最高的可以接受的冷冻温度，同时为确保所冻干药品保持原有 的物化性能、药理效果，又要求冷冻干燥的温度足够低，不至于破坏药品结构与组成。

在药品溶液冷冻干燥过程中，溶质相可能形成无定形的浓缩相，并且具有特征的玻璃化转变温度（Tg），也可能形成共晶体，加热晶化药品至其共熔点将导致药品的熔化或回熔。

13、DSC用于蛋白质变性的检测

随着热分析在生化领域的应用，采用高灵敏度的DSC研究蛋白质熔液的热性能变得越来越重要。在水溶液中，蛋白质具有特定的三维结构以支持特殊的生物功能，而一旦蛋白质被加热，分子运动就会破坏这种结构（热变性作用），变质过程伴随着非常微弱的能量变化，高灵敏度的DSC可检测到这种转变。

综上所述，热分析技术的理论及其仪器已逐渐成熟并完善，热分析技术与气相色谱仪的联用及在微机上建立数据库等，均为该技术的应用创造了条件，使其在药物分析中广泛应用。在药物的鉴别，合成药物中间体的控制，熔点、晶型和光学活性的测定，结晶水的确定，处方和辅料的筛选，药物的稳定性，包装材料的选择等方面都得到了较好的应用。国外早已将其作为新药研究和药物质量控制、药品生产工艺控制等的常规方法。1998年卫生部药品生物制品鉴定所举办了热分析技术学习班，为今后将热分析技术在药物分析上的推广应用作了一定的准备。这说明热分析技术在我国的药物分析领域里也得到了一定的重视。其推广和应用对新药的开发，保证药品质量，提高药物分析水平都将起到一定促进的作用。

审核编辑黄宇