将细菌对环境的响应转变为数字代码进行无线传输

健康是人类永恒的话题，随着技术的发展如何防治疾病、提高生活质量成为了科学家们共同的追求。而医学检验是判断疾病的关键手段，但很多检查手段具有侵入式、不友好、效率误检率高等缺点，特别是胃肠检测更是令患者十分痛苦。为了解决这一问题，科学家们开始研究可吞咽的检测装置，并将研究重点致力于检测方式和信号传输方式上。

近日，MIT的研究者在《Nature》上发表了一篇文章，描述了一种可以诊断肠胃出血或其他肠胃疾病的摄入型微型生物电子设备（micro-bio-electronic device ，IMBED）。该设备将工程改造后的有益菌作为传感器，与低功耗微电子技术相结合，从而原位检测与胃肠健康或疾病相关的生物分子，并将细菌传感器的应答响应转变为无线信号，由无线电装置或智能手机接收并进行信号读取。

将细菌对环境的响应转变为数字代码进行无线传输

在IMBED设备中，作为传感器的益生菌紧靠着读取电极分布于不同的孔中，并用半透膜覆盖，使细菌与外界环境隔离并滞留于设备中，同时可以保证周围环境中的小分子扩散通过。感受到目标分子后，细菌会发光，埋藏在电极中的光子检测器接收到信号，集成生物发光检测电路将光信号转变成的电信号，并进一步变成无线信号传输给外界无线电装置或智能手机。

为了证明IMBED的临床应用价值，研究者设计了通过检测红细胞破裂时释放的血红素来诊断胃肠出血的生物传感器。以往急性胃肠道出血的诊断通常需要借助内窥镜，而IMBED 可以提供一种快速，微创，经济高效的诊疗手段。血红素生物感应器依靠一种合成的启动子PL(HrtO), 由乳酸乳球菌血红素响应转录阻遏物 HrtR 以及ChuA调节，而ChuA是大肠杆菌O157 : H7的外膜转运体，允许细胞外血红素通过细胞膜转运。发光杆菌luxCDABE可以在体温下正常工作，并且编码细胞内底物产生所需的所有成分，因此被用作遗传回路的输出。

血液传感器基因回路示意图。细胞外血红素通过外膜转运体ChuA介导并与转录阻遏物HtrR相互作用，以表达细菌的萤光素酶操纵子

为了将细菌生物传感器和电子传感器及无线传输平台集成起来，研究者开发了一种小型化、完全集成的无线读取模制胶囊，用于靶向检测胃肠道中的小分子。该胶囊中包括了纳瓦特级别基于时间的光度计芯片与微处理器、无线发射器和一组光电晶体管。来自激活的细胞的生物发光由位于每个空腔下方的光电晶体管检测。通过低功率光度计芯片将检测到的光信号转换成数字代码并无线传输到体外，用于校准、显示和记录。

传感器示意图

疾病诊断中的应用

为了考察无线生物传感器对生物分子的原位检测的影响，研究者们在猪消化道出血模型中植入了血液传感器。光电流数据在2个小时的实验过程中，从胃中无线传输出来，并由笔记本电脑和安卓手机进行记录，笔记本和手机都 配备了定制的应用程序，用于实时数据处理和可视化。传感器的灵敏度随着时间而增加，60分钟时的灵敏度和特异性为83.3 %，120分钟时的灵敏度和特异性为100 %。因此，IMBED可以在严苛的胃部环境中以高特异性和灵敏度检测出少量的待分析物质。目前为止，如果病人被怀疑是胃溃疡出血，需要接受内窥镜进行检查诊断，而且通常需要进行麻醉镇静。而这种传感器，只需摄入胶囊即可，并且短时间内就能诊断出是否消化道出血。

实验流程示意图

除了出血检测外，研究者还设计了其他生物标记物，如硫代硫酸盐和酰基高丝氨酸内酯( AHL )。硫代硫酸盐在小鼠结肠炎模型中升高，可以作为肠道炎症的生物标记物。AHLs是特定细菌的特征性分子，检测AHLs可以推测肠道微生物群中的共栖现象或者是否有感染性物质存在。将硫代硫酸盐和AHL诱导的遗传回路引入大肠杆菌Nissle，暴露于诱导剂，可引起剂量依赖型的生物发光反应。这些替代型生物传感器与IMBEDs集成于一体，就可以在流体环境中检测不同的待分析物。研究者预计IMBEDs可以检测的物质还会持续增多。

随着全细胞生物传感器领域的成熟，新开发的临床相关生物标志物传感器可以快速集成到IMBED中，以实现胃肠道的微创检测。IMBED可以进入传统上难以接近的解剖区域，用于发现与健康或疾病相关的新的临床生物标记的发现。基于高精度生物传感器的人体内部微创检测将要进入新的时代。